1938年12月初，长期战斗在海南岛的琼崖红军游击队，改编为广东省民众抗日自卫团第十四区独立队。冯白驹、马白山分任正副大队长，下辖三个中队，队员300多人。1939年2月10日，日军数千人在海口一线登陆，国民党军撤退，海口、榆林沦陷。是日，独立队派一中队在敌东进必经之地潭口设伏，战斗从早晨持续到黄昏。潭口阻击战，揭开了琼崖抗战的序幕。
1939年5月，独立队扩编为琼崖人民抗日自卫团独立总队，队伍扩大到千人，总队长冯白驹。总队在琼山、文昌、定安一带开展游击战争，琼(山)文(昌)抗日游击根据地逐步建立。8月，总队改称广东省琼崖抗日游击队独立第一总队，总队长仍为冯白驹。1939年10月21日，总队三大队和国民党儋县3个游击中队，以及那大镇周围8个乡2000多名地方武装，由马白山任总指挥，围攻驻琼西那大镇的日、伪军，6日攻克那大。这次战斗，击毙日军指挥官1名，毙伤日军多名，俘伪军中队长以下官兵80余名。至年底，琼崖总队先后对日作战70余次，击毙日军800余人，缴获大批军用物资。
1939年12月，中共琼崖特委召开第八次扩大会议，会议提出积极创建游击根据地的任务。1940年中共中央也多次对琼崖工作做出指示，要求琼崖立足自力更生，积极开展游击战争，发展和扩大根据地，特别提出要重视对华侨和少数民族的统一战线工作。
按照开辟新的根据地的指示，1940年2月，独立总队在澄迈、临高、琼山三县交界处的美合地区建立新的抗日根据地。到1940年底，独立总队发展到2500余人，活动遍及琼山、文昌、澄迈、临高等11个县，建立了琼(山)文(昌)平原根据地、美合山区根据地和六连岭等小块游击根据地。在1941年5月展开的对日作战中，三次袭击伪军据点，毙敌30余人，拔除了设在琼文腹地的日军美德据点，巩固了琼(山)文(昌)根据地。
在开展军事斗争的同时，琼崖特委积极开展根据地民主政权的建设工作。1940年10月海南成立了第一个抗日民主政权——文昌县抗日民主政府。1941年5月后，先后建立了琼山、琼东等县级政权。11月10日，琼崖东北区抗日民主政府成立，冯白驹任主席。抗日民主政府不仅团结岛内倾向抗日的各民族、各阶层人士，还积极主动地争取海外爱国侨胞的支持和援助，感召他们为抗战服务，或从政参军，从而建立起更广泛的抗日民族统一战线。
1942年5月底日军对根据地进行全面扫荡，分割“蚕食”反复“清剿”。国民党顽固派也不断制造摩擦，海南抗战进入困难阶段。总队灵活运用游击战，充分依靠包括黎、苗少数民族、侨胞在内的人民力量，抗击日军5个警备队6000余人和伪军5000人的野蛮残酷进攻。正如冯白驹事后回忆所说，“不是山藏人，而是人藏人”。共产党领导的抗日武装将日本侵略者陷入琼崖人民战争的汪洋大海中。
1943年1月，总结了敌人大规模长时间的扫荡特点，琼崖特委及独立总队作出了“坚持内线，挺进外线”的决策。第1支队向西挺进，在儒万山建立了抗日根据地。第2支队第1大队和琼山基干大队扩大琼东南抗日根据地。后又转战数月，逐渐恢复了琼(山)文(昌)抗日根据地，开辟了万宁、陵水和保亭广大游击区，创建并巩固了绿现山、儒万山抗日根据地，将各抗日游击根据地连成一片。
1944年初，琼崖特委成立黎苗民族工作委员会，3月，成立黎族人民抗日后备队，领导白沙黎族人民斗争。1944年秋琼崖总队改称广东省琼崖抗日游击队独立纵队(简称琼崖纵队)，冯白驹任纵队司令员兼政治委员。
1945年7、8月，根据地军民对日、伪军实施反攻，攻克感恩、儋县等县城，解放全岛三分之二的土地，100多座城镇，100多万人口。根据地从最初的仅限于东北部的琼(山)文(昌)区和澄迈地区，扩大到全岛的16个县境。琼崖纵队从当年改编时的300人发展到7700余人，在6年多的艰苦斗争中，共作战2000余次，击毙日、伪军3500余人，坚持到抗战胜利，完成了保岛卫民的历史使命。
