胰腺导管腺癌（PDAC）是中国第六大和全球第七大致命癌症，其存活率在过去近60年间基本徘徊在12%左右。预计到2025年，PDAC将导致更多全球癌症死亡。
尽管手术是唯一的治愈性治疗，但是，大约90%的患者会在7至9个月内复发，5年总生存率仅为7%到10%。而常规的化疗和放疗效果有限。PDAC对传统免疫疗法的反应率低，原因之一是这类肿瘤突变产生的新抗原较少。
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新抗原是一种由肿瘤细胞突变产生的特异性蛋白质或肽段。这些蛋白质或肽段在正常细胞中不存在，因此被免疫系统识别为外来的或异质的。新抗原的存在是肿瘤细胞与正常细胞不同的关键特征之一，它们能够激活免疫系统，尤其是T细胞，以识别和攻击含有这些新抗原的肿瘤细胞。由于新抗原的特异性和多样性，它们在癌症免疫治疗中被视为重要的靶标，可以用于开发个体化的癌症疫苗和免疫疗法。
最近的研究发现，PDAC含有的新抗原比预期更多，这些新抗原能够激活T细胞，有助于延迟疾病复发和提高患者生存率。因此，开发能够有效呈递这些新抗原的治疗策略，如个体化mRNA疫苗，可能会诱导特异性T细胞的产生，进而帮助消除微转移、延迟复发。
为了验证这一点，Rojas等人进行了一期临床试验，使用阿特珠单抗、个体化mRNA新抗原疫苗（下文简称“疫苗”）以及mFOLFIRINOX方案联合治疗手术可切除的PDAC患者。这项试验的目标是通过增强T细胞的活性和反应能力，改善PDAC的治疗效果。
研究人员采用CloneTrack方法对16名患者治疗前后的血液样本进行T细胞受体（TCR）基因测序，以追踪和识别响应治疗而扩增的T细胞克隆。
结果发现，对于那些对治疗做出积极反应的患者（称为响应者），所有样本均鉴定出疫苗治疗导致的特定T细胞克隆扩增，占血液 T 细胞总数的 10%；而对于不响应治疗的患者（非响应者），这种扩增并不明显。这些扩增的T细胞克隆对免疫系统中的特定新抗原具有特异性，它们表达了一些溶解标记物和细胞因子，并且在功能上类似于受到保护性病毒疫苗刺激后的效应性T细胞。
更妙的是，这些扩增的T细胞克隆不仅在治疗后保持了功能，而且在术后长达2年的时间内仍然存在。此外，当接受疫苗增强剂的患者再次接种疫苗时，同一扩增的T细胞克隆也会重新扩增。
在接受疫苗治疗后，响应者表现出持续较低的血清CA19-9水平（这是胰腺癌的临床生物标志物之一），肝转移瘤的MRI图像显示肿瘤显著减小。此外，肝脏内淋巴细胞的聚集逐渐消退。经过两轮疫苗接种，肝脏转移瘤显著缩小，表明该疫苗扩增的T细胞可能对抑制肿瘤的迁移和转移具有重要作用，并在治疗恶性肿瘤的多发转移方面显示出巨大潜力。HE染色的结果显示，经疫苗扩增的活检组织样本中未见恶性细胞，而是显示出密集的淋巴样浸润，表明疫苗通过提高免疫细胞的活性发挥作用。（见下图）
在研究中，患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）是主要关注的结果指标。研究发现，在随访时间中位数为18个月时，部分患者的OS和RFS尚未达到中位值，这说明疫苗治疗可能对提高患者的生存期和减少复发有积极作用。
研究还发现，非响应者和响应者在其它临床和免疫特征方面没有明显差异，包括肿瘤克隆性、新抗原质量、肿瘤DNA的检测等，表明响应者的较好的临床结果不能仅仅归因于其它因素，而与疫苗治疗诱导的T细胞反应有关。
最后，值得注意的是，响应者中的T细胞反应与肿瘤克隆性和新抗原质量相关。响应者肿瘤内的癌细胞通常更加相似和一致，它们在遗传和分子水平上具有较高的一致性，免疫系统可能更容易辨认和攻击这些肿瘤细胞。而且，这些新抗原的特性，包括它们的结构、序列以及数量等因素，与诱导免疫反应的新抗原之间存在关联。换句话说，具有更具诱导性特征的新抗原可能更能激发免疫系统的反应。
综上所述，这项最新的研究通过个体化mRNA疫苗治疗，让我们看到了对特定新抗原的免疫反应可以显著延长患者的无复发生存期，并在一些病例中带来了非常令人鼓舞的生存结果。尽管还有许多挑战需要克服，比如进一步提高治疗的个体化程度、扩大研究样本规模，但这一研究为PDAC患者提供了一线曙光，为未来的癌症免疫疗法研究提供了有力支持。
参考文献：
Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023: 1-7.
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