明末，崇祯登基，开始对阉党进行雷厉风行的清算。
曾投靠过阉党，陷害过忠良的南京兵部侍郎曹启秋害怕被告密，于是勾结太监曹化淳，先下手为强，将拥有“阉党录”的好友江南道御史江嵩一家尽数屠戮，并一把火将江家烧为灰烬，年仅五岁的小姐江和韵躲在尸堆逃过一劫。
路过江家的张鹤山救下了江和韵，因感念江嵩节义正直，且为报答当年江嵩救命之恩，费劲心力救下了江和韵，收为义女，改名为淑女。
十三年后，淑女长大，亭亭玉立，聪慧善良，且继承了张鹤山的精湛医术。南京的王孙趋之若鹜。尤其是“义兄”张敬亭，锦衣卫小校对其深深痴恋。淑女却将其作为兄长。为此，相爱不能的张敬亭深陷痛苦当中。御医张鹤山医术精湛救活了安陆王，被安陆王推荐进京，张鹤山先行，张敬亭伴随着淑女紧随其后。在进京过程中，遭遇了乱民暴动，张敬亭一人敌数敌，险些身死，突然一只锦衣卫骑兵赶到，为首同知曹云溪救下了张敬亭和淑女等人。张敬亭欲杀暴民泄私愤，但遭到了淑女的阻止，淑女不计前嫌救下了受伤的暴民。曹云溪也见淑女面善心慈，于是对投降的暴民网开一面。曹云溪与淑女两人一见倾心。这让身边的张敬亭更是伤心不已。
曹启秋一心谋划自己政治前途，当初为了与阉党“划清”界限，居然逼杀了自己的发妻，曾是阉党之女的张氏，这让其子曹云溪身怀不满。当曹启秋得知儿子暗恋御医之女，很是不快，原来自己正在跟田贵妃之兄田匡商议，让云溪娶田匡之女，成为外戚。曹云溪对父亲安排很是不满，于是借平定后金入侵长城之功，向崇祯请求赐婚。得到了崇祯的答应。曹启秋内心很是不满，对淑女更是心怀怨恨。
张敬亭不愿见淑女与曹云溪走到一起，查找出淑女的身世，发现了淑女乃江嵩之女，此时告知了曹云溪，曹云溪难以置信。但很快从父亲那边得到了确认。曹云溪无奈面对淑女，痛苦不已。曹启秋也怀疑淑女的身世，本想借其是自己儿媳妇控制。不料曹云溪学了霍去病，匈奴未灭，何以家为，请缨去打李自成的闯军。崇祯应允。曹启秀为此震怒不已，破坏自己的计划。于是让手下人进一步确定淑女的身份。不料有人报告曾经张鹤山救过江嵩之女。
曹云溪刚出征，曹启秀就借张鹤山为一百姓诊断，说成为闯贼报信，将其和百姓下狱置罪。张鹤山认为曹启秀知道了淑女的身份，让张敬亭带着淑女离开京城。张敬亭兄妹一路伪装正欲出京城，不料陷入了瘟疫灾害中，淑女也感染了瘟疫。张敬亭为了救淑女重回了北京城。
张鹤山是抗瘟专家，所以太医院集体情愿求皇帝放了张鹤山，张鹤山刚出诏狱，就被曹启秀害死了，对外假称瘟疫而亡。皇帝忧心忡忡，曹启秀推荐了张敬亭，要张敬亭将功赎罪，抵抗瘟疫。并假装将淑女作为疑似瘟疫患者放在北京城瓮城当中，实则扣押在曹启秀府邸，曹启秀逼问淑女交出奸党录，淑女这才知道曹云溪原来是仇人的儿子,欲自绝，被曹家管家救下来，他不忍淑女被逼死，放信鸽将此事告知了曹云溪，希望曹云溪能救淑女。曹启秀一边囚禁淑女，一边逼着张敬亭在瘟疫扩散之前研制新药，就当张敬亭研究新药出来之前，曹启秀借疫情爆发，将瓮城毁之一炬。此事淑女也被曹启秀囚禁在瓮城当中，张敬亭不顾生死，从瓮城当中救出了淑女。北京瓮城火光冲天，里面是百姓竭斯底里的愤怒。
淑女和张敬亭趁乱逃出了北京城，南下，在张敬亭照顾下，淑女逐渐好转。淑女决定答应张敬亭回南京，不再去想曹云溪。不料路上又碰到了曹云溪所在的勤王的部队，原来闯王已经攻陷了大同，正朝北京城扑过去，加上曹云溪接到管家的密函，更是心急如焚。曹云溪与淑女见面，无言以对，双方心中痛苦不已，于是劝张敬亭带淑女回南京。淑女一路揪心不已，她忘不了当时父母如何死于曹家之手，也忘不了自己与曹云溪的感情。张敬亭见淑女陷入痛苦之中，知道曹云溪无论是不是仇人的儿子，都是他的真爱，于是决定护送淑女去北京城。不料刚想改变主意，两人居然落入了闯军之手。张敬亭用自己的医术救活了受伤的闯军，才让淑女免受闯军的欺凌。于是众人被闯军裹挟着来到了北京城下。
北京城内忧外患，瘟疫后百姓暴动，崇祯为了平息暴动，将此事推给了曹启秀，这让曹启秀愤怒不已，于是跟曹化淳一起暗通闯王，将北京城城防图给闯王，并未闯王开门。而此时曹云溪正组织唐通的残部在瓮城英勇抵抗。曹启秀却逼着崇祯上吊，曹云溪见父亲无耻之极，欲拔剑自刎，不料闯军将张敬亭和淑女推到了城下，为了淑女，曹云溪不得不放弃自杀，投降闯王。
曹启秀摇身一变成了李自成的红人，曹启秀见闯军抓住了张敬亭和淑女，欲让闯军交由自己处理，不料遭到了曾经被张救的闯军反对。曹启秀于是出黄金买通闯军，此事却让张敬亭看到，张敬亭将此事告诉了曹云溪，希望曹云溪帮忙，曹云溪劝父亲收手，曹启秀反而怒逼曹云溪杀淑女，与江家、张家恩断义绝。曹云溪痛苦不已，将此事告知了李自成。李自成得知曹启秀私藏黄金，将曹启秀刑讯逼供，并要判曹启秀斩刑。曹云溪将张敬亭和淑女送出北京城后，一人面对李自成，希望李自成放了自己的父亲，自己愿意代父受过。李自成感念其孝心，答应，但为了震慑那些私藏黄金白银的官员，李自成将曹云溪在北京城游街示众。看到这一幕，淑女痛心晕厥，张敬亭将淑女带出了北京城，并察觉到淑女身体若曹云溪死亡，淑女也有可能随之而去。于是张敬亭决定重回北京城。买通狱卒，混进了监狱，顶替了曹云溪。曹云溪被打晕，送出了北京城。曹云溪一到淑女处，马上出发，离开了北京，走向了南京。
曹启秀见自己儿子上了断头台，发疯要搜出淑女和张敬亭，来交换自己的儿子，不料被愤怒的闯军乱刀杀死。在断头台上，张敬亭为了爱情，遥望远方，从容献身。
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