熬夜伤身,这是我们普遍认同的观点。熬夜致癌?多少人将信将疑,不就熬个夜,怎么就扯上癌症了?别急,您的 DNA 有话说。
近期,Journal of Pineal Research刊登了华盛顿州立大学研究人员题为Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans的文章,该研究证明,受试者暴露于打破昼夜节律性的夜班后,对内源性和外源性 DNA 损伤的敏感性都有所提高,DNA 损伤加剧,且 DNA 修复异常,癌症风险升高,揭示了昼夜节律紊乱引发癌症可能的机制。
适者生存,适应环境是生命存在的必要条件。在哺乳动物中,光周期影响了细胞生命进程的调节,例如睡眠-觉醒、热量摄取活动、激素分泌、血压和免疫系统反应,这种节律性的活动归功于昼夜节律/生物时钟 (BC) 系统。早前已有报道,某些 BC 关联蛋白与衰老和癌症的发展进程相关,特定的BC 关联蛋白 (如 Per1、Cry2 等) 与细胞周期/DNA 损伤反应途径相互作用。另外,D. Zada 等人也发现,睡眠有利于减少大脑中的 DNA 损伤。
那么 DNA 损伤和修复又是怎么一回事儿呢?DNA 损伤又是如何诱发癌症的呢?
谁是损伤 DNA 的“嫌疑犯”?
DNA 损伤是诱导衰老与疾病的机制之一,DNA 损伤因素可分为两大类:内源性和外源性损伤。
内源性 DNA 损伤:DNA 在复制、修复或甲基化的过程中发生错误,以及细胞代谢产生 ROS、活性氮、脂质过氧化产物、DNA 加合物、碱基脱氨等都是导致 DNA 损伤的内在因素。内源性 DNA 损伤促进了遗传性疾病和偶发性癌症的发展。
外源性 DNA 损伤:外在的环境、物理和化学因素破坏 DNA 造成损伤。造成外源性 DNA 损伤因素包括紫外线、电离辐射、烷基化剂和交联剂,一些微生物产生的天然毒素,极冷/极热的环境压力等。外源性 DNA 损伤在癌症的诱发中扮演着极其重要的角色。
这么多因素都能造成 DNA 损伤,那我们岂不是时时刻刻处于危机之中?大可不必焦虑。我们的细胞配备了复杂而协调的 DNA 损伤反应 (DDR) 系统——DNA 修复,损伤耐受,细胞周期检查点和细胞死亡途径,共同起作用以减少 DNA 损伤的有害后果。
图 1. DNA 损伤与应答应对 DNA 损伤,细胞远比我们想象的“聪明”
DNA 受损后,细胞会启动一系列的 DNA 损伤反应,感知和提示 DNA 损伤,发出信号并促进后续修复。DNA 损伤反应涉及一个复杂的网络,负责感知和响应特定类型的 DNA 损伤,包括了介导 DNA 修复、细胞周期调节、复制应激反应和凋亡的特定机制。例如,DNA 损伤检查点的激活导致细胞周期检查点激活,使细胞周期阻滞,为细胞分裂前 DNA 修复争取必要的时间;DNA 损伤反应与凋亡紧密关联,以清除 DNA 未修复损伤的细胞。
DNA 损伤可以是 DNA 碱基的化学添加或破坏 (产生异常的核苷酸或核苷酸片段),也可能是 DNA 单链断裂 (SSB) 和双链断裂 (DSB) 。目前已经鉴定出至少 5 种 DNA 修复途径:同源重组修复 (HR)、非同源性末端接合修复(NHEJ)、碱基切除修复 (BER)、核苷酸切除修复 (NER)、错配修复 (MMR)。
DNA 损伤如何诱发癌症?
无论是 DNA 碱基异常还是 DNA 单/双链断裂形式的 DNA 损伤,都可能产生能够在细胞中连续世代传递的突变,促进恶性增生,诱发癌症。但如果精确的 DNA 修复系统能识别 DNA 损伤并在复制前将其修复,则可以避免这种突变。另外,DNA 损伤修复途径被破坏,如参与修复途径的蛋白功能异常也会使损伤累积,最终诱发癌症。
DNA 损伤既发生在复制性增生细胞 (如形成结肠内壁的细胞或形成血液的造血细胞) 中,也发生在分化的非分裂性细胞 (例如,大脑中的神经元或肌肉中的肌细胞) 中。如果由于 DNA 修复基因表达不足而无法修复增殖细胞中的 DNA 损伤,则会增加患癌的风险。当 DNA 损伤发生在非增殖细胞中,并且由于 DNA 修复基因表达不足而无法修复时,损伤会积累并导致过早衰老。
因此,当发生 DNA 损伤时,正确修复DNA 是阻止细胞恶性增殖并发展为癌症的关键保护过程。
图 2. DNA 损伤在癌症和衰老中的作用[7]DNA 损伤修复与癌症相爱相杀
许多癌症中,DNA 损伤反应途径被破坏或发生失调,促使癌症的发生和发展。例如“乳腺癌易感蛋白” BRCA2 参与同源重组修复,BRCA1/2 功能缺失的细胞无法进行同源重组修复,并表现出染色体高度不稳定,以及对能导致 DSB 的电离辐射和化学治疗剂的敏感性增加,癌症发生风险增加。
图 3. 部分 DNA 损伤反应通路靶标[9]DNA 损伤修复途径的失调对癌症的发生和发展有促进作用,而聪明的研究人员又反过来利用了癌细胞 DNA 损伤修复途径的失调,杀死癌细胞。
以靶向 PARP 蛋白为例,PARP 家族在许多 DNA 修复途径中起作用,如检测 SSB,参与碱基切除修复,与非同源性末端接合修复蛋白 (如 Ku) 相互作用促进修复过程 (如图 3)。HR 缺陷的肿瘤细胞高度依赖 PARP 介导的 DNA 修复,靶向 PARP 成为治疗有 HR 缺陷特征的癌症的重要手段之一。
上面提到,BRCA1/2突变的细胞无法进行 HR,如果通过 PARP 抑制剂,如瑞卡帕布 (Rucaparib) 治疗,阻断碱基切除修复过程,DNA 单链断裂会在 DNA 复制时转变为双链断裂,此时,正常细胞可以通过 HR 修复损伤,而 BRCA1/2 突变的癌细胞无法经过 HR 修复细胞,最终走向死亡。
图 4. 抑制 PARP 对 SSB 和 DSB 修复的影响[10]作为 DNA 损伤应答的关键调节因子的 ATM,同样是科研人员重点关注的对象。ATM 的激活阻滞了细胞周期进程,并通过磷酸化多种底物来启动 DNA 修复。另一方面,如果 DNA 损伤无法修复,细胞将走向凋亡,以维持机体正常的生命进程。ATM 抑制剂如 AZD0156、AZ32 也具有抗肿瘤活性。
总结:
DNA 损伤能诱导衰老和多种疾病 (如神经退行性疾病、癌症),打破昼夜节律会使 DNA 损伤增加,并且导致修复的异常,保持良好的睡眠尤为重要。
针对 DNA 损伤应答途径的抑制剂也正在如火如荼地开发,如PARP 抑制剂、ATM 抑制剂,DNA 损伤机制进一步的探索和相关靶向药物的开发都值得期待。
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参考文献
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