导读
人脑由多个离散的、功能特异的区域组成，这些区域相互连接以形成大规模的分布式网络。使用先进的脑成像方法和机器学习分析方法，最近的研究表明在执行各种认知任务时，可以从任务独立的大脑连接模式中准确预测区域大脑活动。在这篇综述文章中，首先从结构连接（即白质连接）和功能连接（即时间同步的无任务激活）提出了大脑活动可预测性的证据。然后，讨论了这些预测对临床人群（例如被诊断患有精神疾病或神经系统性疾病的患者）和大脑-行为关联研究的影响。
前言
神经科学的一个基本前提是，大脑任何组成部分的功能，无论是单个神经元、神经元集群，还是皮层区域，在很大程度上是由其连接定义的。我们的大脑似乎遵循两个基本的功能组织原则：1）将不同的区域划分为不同的认知功能或心理过程，以及2）这些专门区域之间的整合是通过神经连接实现的。在过去的十年中，对大脑连接及其与局部认知任务激活关系的研究，为它们在塑造人类行为方面的作用提供了独特的见解。
连接模式可以用MRI进行无创测量，主要有两种方法：弥散MRI利用神经元连接的几何特征来重建已知的解剖束，称为结构连接，而fMRI信号可以在整个大脑中相互关联，以检测功能定义的大脑网络，称为功能连接。结构连接指标通常反映了大脑不同区域之间的连接概率或流线数量和长度。功能连接测量表示预定义感兴趣区域与大脑其余部分之间的时间同步，或表示随时间推移活动自发波动模式相似的全脑区域网络。
通过成像测量计算出的大脑连接通常独立于特定的任务要求。传统的fMRI研究引入一个任务并测量相应的大脑反应，与之不同的是，大脑连接研究的被试在接受扫描时通常不参与任何特定的认知功能。这适用于结构连接，但更适用于功能连接，即当参与者处于所谓的“休息”状态时进行广泛评估。因此，从与复杂功能和认知相关的局部脑激活的分布式大脑连接模式中，我们能够了解到什么仍然是一个悬而未决的问题。
解决这个问题的一种方法是利用机器学习算法，它在过去二十年中彻底改变了神经成像数据的分析。机器学习使用多变量方法来预测单个被试并发现数据中的模式。一般来说，可以通过训练一组被试的大脑活动和连接之间的关系，并在另一组被试上进行测试，从而从连接中预测不可见个体的大脑活动（图1）。这两组被试，即训练集和测试集，应该是完全独立的，以避免模型的交叉污染和过拟合。为了达到这一目的，交叉验证被广泛用于将单个数据集迭代地划分为独立的训练和测试子样本。在训练期间，为模型输入一组连接特征，这些特征可以通过使用先验知识或数据驱动方法（例如，主成分分析）来选择。通过学习这些特征与观察到的任务激活图之间的关系，该模型能够仅根据新被试的连接数据为其生成预测的任务激活图。本文回顾了快速增长的、关于从连通性预测大脑活动的文献，并提出了来自结构和fMRI研究的证据，这些研究使用了机器学习方法来关联连通性测量和任务诱发的大脑活动。然后，讨论了实际（如临床）和理论（如连接作为决定大脑活动的基本架构的作用）的影响，并总结了未来的方向和一些开放性问题（图2）。
图1.从结构或功能连接预测大脑活动的一般机器学习方法示意图。
图2.理论框架和文章概览。
从结构和功能连接预测大脑活动
在过去的十年里，越来越多的证据表明，任务诱发大脑活动的个体模式可以通过大脑连接的无任务MRI测量来准确预测。在Saygin等人(2012)的一项开创性研究中，解剖学连接被用来预测梭状回对面部的功能激活。Saygin首先计算了梭状回中每个体素与大脑其余部分的结构连接概率，然后训练一个线性回归模型，将这些连接模式与每个体素的活动与面部＞场景的对比联系起来。该模型应用于未知被试，结果发现每个梭状回体素的预测激活与实际（观察到的）fMRI激活惊人地相似（图3A，左侧）。
图3.从大脑连接预测任务激活图。
这些开创性的发现指出了大脑结构（以连接的形式）与功能之间的密切联系。具体来说，尽管面部选择性体素簇的位置因人而异，但它们的外部连接随着每个个体的功能而系统地变化。这种从结构连接预测功能特征的方法后来扩展到预测大脑活动，以响应面部以外的视觉类别（例如，身体，物体和场景），以及强化学习等高级认知功能。除了预测本身之外，它还允许检测到最能预测并可能定义特定功能下的神经机制的特定解剖连接。
连通性在指示功能专门化方面的因果作用，更直接的证据来自一项纵向研究，该研究追踪了5至8岁儿童的结构和功能特征。在这项研究中，可以从儿童5岁时的结构连接预测每个8岁儿童中功能性定义的视觉词形区的位置，这表明早期发育的白质连接可能指导以后的功能专门化（图3A，右侧）。
最近对1333例中风病例的结构断连的广泛分析显示，中风断连的脑区模式与元分析得出的任务相关fMRI激活显著相关。中风后的断连与任务相关的功能架构之间的密切对应关系支持了结构连接在区域脑功能中的机制作用，并使认知功能映射到白质束的图谱得以发展。
随着人们对从解剖学连接中预测大脑活动的兴趣增加，一个新兴的研究领域集中于大脑活动和功能连接之间的关系，以及后者对前者的可预测性。静息态功能连接与任务诱发的大脑活动之间强关系的首次证明是基于对静息态和任务态之间全脑网络架构之间的相似性识别。根据这些发现，一些研究开发了几种受机器学习启发的技术来探索认知任务激活与无任务网络组织之间的关系。例如，使用反映同步活动网络的静息态功能连接特征，将其输入到基于机器学习的回归模型中，已被证明可以准确预测各种认知任务的大脑激活。该模型被训练成任务无关预测因子和任务诱发的激活图之间的关系，随后应用于未知（样本外）被试来预测他们的任务激活（z评分图）。预测的激活图与实际的任务诱发图惊人地相似，捕获了活动强度和拓扑结构的个体差异（图3B，右侧）。产生这种预测的能力突出了连接在大脑功能组织中的核心作用。
Cole等人(2016)使用被称为“活动流映射”的方法，通过估计静息态衍生的功能连接网络上的任务诱发活动流（激活幅度的扩展）来预测不同认知领域的任务激活（图3B，左侧）。该方法采用功能连接来映射大脑区域之间的活动流，并构建经验推导的网络模型来模拟任务诱发激活的产生方式。通过将所有其他大脑区域的活动相加，并根据它们与该区域的连通性加权，就可以预测给定大脑区域的任务激活。成功的预测支持了静息态功能网络的认知相关性，表明大脑区域在任务执行过程中的反应剖面至少部分受其内在连接指纹的控制。
在过去几年中，有些研究通过采用更高级的方法来提高对连接中的任务活动的预测。这些更高级的方法包括特征提取和建模算法，以及基于解码的方法，将自发的神经活动转化为与任务相关的模式。另一些研究则侧重于采用无任务范式来计算功能连接测量，而不是静息态fMRI（方框1）。
方框1.静息态是测量功能连接的最佳状态吗？
静息态fMRI扫描在过去的几十年里变得非常受欢迎，通过相对简短和简单的fMRI扫描，对基础和转化神经科学产生了巨大的影响。到目前为止，大多数研究都是利用静息态fMRI数据来提取功能连接特征，从而预测任务活动。虽然静息态被广泛认为是一种“空闲”状态，在这种状态下，参与者不进行任何明确的认知、运动或感知任务，但实际上我们的大脑从来没有真正空闲过。事实上，在休息期间进行扫描的参与者可能会参与各种有意识或无意识的认知过程，例如视觉和听觉处理(如扫描室和扫描仪噪音)，运动和感觉功能(如肢体运动、痒、口渴或肌肉不适)，警觉性波动，以及多种自发和目标导向的认知过程。这些过程很难监测，通常被功能连接研究人员所忽略，尽管它们可能影响从静息态fMRI提取的连接模式。在这里，本文讨论了可替代的无任务范式，这些范式可能有利于功能连接研究，特别是从连接中预测大脑活动的研究。
近年来，使用自然刺激(如看电影或听故事)的fMRI研究显著增加。这些刺激比传统的fMRI任务更丰富、更有活力，被认为可以驱动可能更接近自由形式认知的大脑活动。为静息态fMRI开发的大多数功能连接技术都可以有效地应用于自然范式中获取的数据。
基于自然刺激的fMRI衍生的连接模式已被证明可用于开发基于成像的精神疾病标志物、大脑-行为关联研究和个体特征的预测。此外，在预测单个任务诱发的激活图方面，观影数据的表现优于静息态fMRI，这些激活图比从静息态预测的激活图更能预测智力分数。这些发现强调了自然刺激在静息态fMRI中的潜力，可用于个体大脑活动和认知特征的基于连接体的预测建模。
值得注意的是，“自然刺激”是一个总称，涵盖了不同类型的刺激。作为自然主义刺激的相应内容是有争议的，因为不同类型的刺激可以唤起不同的大脑激活模式。例如，与熟悉的、高度社会化的电影场景相比，不熟悉的抽象视频片段在参与者之间诱发了空间有限且较弱的同步活动。在连接组预测建模的背景下也报告了不同的结果。虽然抽象视频片段在预测任务诱发激活图方面优于熟悉的视频片段，但与社交内容较少的晦涩视频相比，观看熟悉的、高度社会化的电影时测量的功能连接更准确地预测了认知和情感得分。因此，电影中可获得的社会内容水平（例如，面孔和对话vs自然和蒙太奇）可能会以一种可能与认知和心理特征相关的方式影响最终的功能连接模式。因此，未来的研究可能会直接比较从观察不同类型刺激时收集的数据中得出的预测，并检查刺激内容在多大程度上影响对大脑活动和行为个体差异的敏感性。
最后，从任务态fMRI数据中提取功能连接。为此，研究人员将传统的任务态fMRI数据作为连续的时间过程进行分析，而不是分析不同任务条件的blocks/events，就好像不涉及任务设计一样。通常，任务设计（即刺激开始）是回归的，并且功能连接是根据该回归的残差计算的。在任务期间获得的数据增强了对大脑-行为关系的可解释性和敏感性。因此，相对于静息态fMRI获得的连接，从任务态数据(例如，工作记忆)获得的功能连接模式可以更好地预测参与者的认知、性格和情绪得分。
无论选择何种实验范式和建模方法，无任务测量对任务诱发活动的可预测性表明，大脑激活的个体差异是固有的、类特质特征，而不是状态依赖性特征。这些发现对临床研究和大脑-行为关联的研究具有重要意义。接下来，首先关注将大脑活动的预测能力从连接扩展到临床人群，然后讨论预测的任务激活对研究认知特征的个体差异的影响。
临床人群中的大脑活动和连接
大多数研究通过结构连接或功能连接来预测大脑活动，使用了来自健康参与者的数据，例如人类连接组项目提供的数据（图4A）。不过，从连通性预测任务活动最让人感兴趣的应用之一是用于神经系统和精神病患者。这些人群在数据收集方面具有挑战性（例如，他们最可能在从事认知要求高的任务时遇到困难），这使他们成为无需实际执行扫描仪内任务就能从预测任务诱发的大脑活动中获益的理想人选。然而，预测方法在临床中的适用性并不简单，原因有两个：首先，临床成像数据的质量通常低于年轻健康成年人的数据(而模型通常是基于健康成年人的数据开发的)；其次，患者的大脑活动通常比健康对照组表现出更大的个体间差异性。
图4.健康和临床人群中实际(顶部)和预测(底部)任务激活图的示例。(A)来自人类连接组项目数据集的年轻健康成年人，显示了语言任务中(数学vs故事)的大脑活动。(B)精神分裂症患者，显示了工作记忆任务中(2-BACK vs 0-BACK)的大脑活动。经Tik等人(2021)的许可改编。(C)发育人群数据，来自人类连接组项目5至18岁儿童和青少年的数据，显示了情绪任务中(面孔vs图形)的大脑活动。圆圈突出显示了对个体特定激活模式的精确预测区域。
基于静息态的任务激活预测一般集中在为神经外科做准备的术前定位方面。这种术前计划通常涉及任务态fMRI，以确定与关键认知功能相关的大脑区域，旨在最大限度地切除组织，同时最小化术后神经功能缺损。在这些研究中，可通过被诊断患有颞叶癫痫或血管病变的术前患者的静息态功能连接特征成功预测其语言任务(分类流畅性)或运动任务(手部运动)中的大脑活动。此外，仅用健康对照训练的模型就可以预测患者的任务活动(全脑统计图)，这使得在理论上预测其他任务域的活动成为可能，而不需要获得患者的任务态fMRI训练数据。
通过类似的方法，从健康对照中提取的静息态功能连接被证明可以准确预测精神分裂症患者工作记忆任务中大脑活动的个体变异性（图4B）。因此，从无任务数据中预测精神分裂症和精神障碍患者的任务诱发大脑活动的能力是非常有价值的。应该指出的是，尽管在这两个人群中的预测都很成功，但是在健康个体上训练的模型应用于其他未知健康个体上的效果要比在患者上表现更好。因此，进一步的研究应侧重于提高模型在不同人群中的普遍适用性，以使任务激活预测真正适用于临床应用。
从理论角度来看，“迁移学习”(即在健康参与者上训练模型并在患者身上进行测试)是可能的，这表明，尽管被诊断患有精神分裂症的患者的大脑活动和连接发生了重大变化，但两者之间的关系仍然没有改变。研究哪些大脑网络最有助于预测的成功，可能会获得对健康和疾病中活动-连接关系的更多见解。
区域大脑激活可能由分布式过程决定，反映在功能连接测量中，这一概念表明了连接在神经和精神病患者中广泛报道的大脑活动异常中的作用机制。利用活动流映射方法，在精神分裂症患者和具有阿尔茨海默症风险的患者中预测了与认知功能相关的大脑活动的变化。有趣的是，将健康大脑活动流与来自风险个体的静息态功能连接进行建模，结果预测的激活图更类似于风险个体而不是健康个体的实际激活图。这一发现支持了功能连接是阿尔茨海默症相关功能障碍的潜在机制，即使在疾病的早期阶段也是如此。
由于静息态fMRI不需要患者执行任务，因此它不仅可以应用于神经系统、精神病学、认知障碍或儿科患者（图4C），甚至可以应用于意识障碍患者(即，最低意识状态，植物或昏迷状态)。最近的几项研究评估了这些人群，并发现了静息态功能连接的独特模式，可用于区分最低意识状态和无反应患者。此外，根据静息态数据预测心理表象任务中的激活，从而来区分有能力执行和没有能力执行意志任务的患者。然而，重要的是，这项研究并没有预测单个任务激活图，而只是预测参与任务的能或不能，这可以通过任务诱发的大脑激活的存在与否来反映。因此，未来的研究应检查任务-活动预测在意识障碍患者中的可行性及其适用性，以更好地了解这些疾病的潜在神经病理学，最终有助于开发可靠的意识生物标志物。
从连通性预测大脑活动，以增强大脑-行为关联
从神经成像学数据中预测个体行为表型是一个快速发展的领域。使用机器学习方法，可以从个体的大脑活动模式映射到相应的认知或心理特征。例如，通过工作记忆任务中的大脑激活，可以准确预测个体的智力得分。与其他任务(例如，运动，情感)或无任务(即静息态)相比，该任务能够进行更好地预测，这表明认知要求较高的任务情景可能会放大个体差异，从而改善个体特征的预测模型。然而，任务态fMRI需要仔细的设计，宝贵的扫描仪时间和参与者的合作才能引发适当的神经反应。
在最近的一项研究中，研究者提出了一个问题：是否可以用预测的任务激活图(而不是实际的任务激活图)来进一步预测个体特征，从而在避免使用耗时且繁琐的fMRI任务的同时，提供一条将大脑与行为联系起来的“旁路”。研究者发现，相对于直接从静息态连接组得出的预测，从静息态功能连接预测的任务激活图可以更准确地预测个体特征。因此，研究者建议将连通性表示为预测的任务活动，可以作为一种从简单而轻松的fMRI扫描中估计个体特征的新方法，而无需实际执行任何任务。
为什么预测的任务激活图在估计个体特征方面优于实际激活图，这仍然是一个悬而未决的问题。一种可能的解释是，虽然实际的任务激活图包含“真实”的大脑活动以及其他瞬态因素(例如，运动，扫描伪影，注意力水平波动)，但从功能连接预测的任务激活图可能仅捕获稳定元素并最小化瞬态因素的影响。
通过结合多个预测的任务激活图而不是单个图，或者通过结合多个大脑状态而不是单个静息态下获得的连接数据，进一步提高了对个体认知特征的预测(参见框1)。此外，通过将静息态连接组转换为与任务相关的连接组，行为预测得到了显著增强，从而放大了行为相关的个体差异。这种连接组到连接组的转换仅依靠三分之一参与者静息态数据的情况下，提供了类似的预测性能，从而为大脑-行为关联研究中样本量有限的问题提供了一种可能的解决方案（方框2）。这些研究强调了从功能连接预测任务-活动的潜力，不仅作为目标本身，而且作为预测个体特征的一种手段。换句话说，预测的大脑活动，无论是以任务-活动图还是任务连接组的形式，都可以揭示有关个体行为和认知的信息。
方框2.从连通性预测大脑活动是否有助于全脑关联研究？
在最近一篇极具影响力的文章中，Marek等人(2022)认为，需要数千名参与者在他们称之为“全脑关联研究”的研究中建立脑源性和行为测量之间的可重复性联系。具体来说，他们将大脑结构和功能(包括功能连接)的测量与认知和精神病理学的测量相关联，并表明除非基于非常大的样本量，否则大脑-行为关联不太可能复制。这篇文章在该领域引起了广泛的讨论，并且有研究已经作出了一些回应，提出除了增加参与者数量之外，还有不同的方法来增强全脑关联研究的稳健性。除了优化数据采集和测试模型的适用性外，还包括改进相关的行为和神经变量。例如，脑源性和行为测量的信度和效度可以通过使用带有潜变量的结构方程建模来提高，从而消除感兴趣结构中的测量误差。
在基于连接组的预测背景中，改进相关变量可能涉及连接数据的不同表征。虽然功能连接组传统上被表示为大脑区域对之间所有成对连接的矩阵，但最近的证据表明，更复杂的连接组表征可能更适合研究大脑-行为关联。其中一个例子是连接组嵌入，这是一种基于人工神经网络的方法，它创建了大脑区域的紧凑向量表征，在全局网络拓扑中捕获其连接。与使用“标准”的结构连接或功能连接相比，使用连接组嵌入建模功能连接可以提高对年龄和智力等方面的预测。
同样，将连接数据转换为任务诱发的激活模式已被证明可以增强对行为特征的预测。Yoo等人(2022)发现，这种连接组转换允许样本量的急剧减少。具体来说，只需要93名参与者就可以达到与使用标准静息态连接组从300名参与者获得的相似的预测精度。因此，越来越多的证据表明，连接数据的复杂表征可能会提高认知特征的可预测性，为专注于连接的大脑-行为关联研究提供了关于增加样本量以外的另一种可行性替代方案。
总结
本文回顾了最近有关大脑活动和连通性之间关系的文献，以及使用脑成像测量和机器学习方法预测大脑活动和连通性之间的关系。有趣的是，大脑活动与连通性之间的因果关系也可以逆转，比如在执行任务时的一致共激活可能会导致在休息时出现更一致的共同波动。最初在任务过程中独立活动的脑区会发展成功能网络，然后在不执行任务的情况下显示出来(例如，从静息态fMRI中提取的功能连接网络)。这一假设植根于Hebbian学习规则，并可能在未来旨在描绘大脑活动和连通性之间因果关系方向的研究中得到解释。
大脑连通性研究似乎为理解大脑功能和认知提供了一扇窗。这在开发基于连接的疾病生物标志物方面具有巨大的潜力。例如，预测的任务-活动图可用于预测认知能力，未来的研究可以考察这些激活图用作评估认知能力下降的生物标志物的可能性。这可能为通过简单而轻松的fMRI扫描来诊断早期神经退行性疾病提供了前所未有的机会，同时最大限度地减少患者的不便，而无需他们执行任何认知任务。
结构连接和功能连接都已被证明可以成功预测任务诱发的大脑活动。这就提出了这样一个问题，即结构连接和功能连接是否预测了任务激活中的独特差异，以及其中一种模式是否比另一种模式更有助于预测。在之前的一项研究中，功能连接特征和显微结构特性被纳入到预测模型中。显微结构特性包括分数各向异性以及主扩散方向与皮层表面之间的点积，这些可以被认为是结构连接的表征。尽管该模型利用了结构特征，但移除它们并不会影响预测性能，这表明仅凭功能连接就足以预测任务映射中的个体变异性。然而，重要的是，这些结构特征并不能直接衡量结构连接，如流线数量和平均流线长度。因此，尚未有研究对功能连接与结构连接的任务激活图的可预测性进行直接比较。有趣的是，Qi等人(2022)最近在行为特征预测的背景下进行了这样的比较，结果表明基于功能连接的模型在所有模型和特征中都提供了最佳的预测性能，特别是在认知领域。
值得注意的是，研究人员在研究无任务fMRI对任务活动的预测时，需要做出大量的自由参数和方法论决策。预测管道的各个方面(即输入数据，预处理，特征提取和预测算法)之间缺乏系统的比较，因此，未来的研究仍然需要确定一个最佳的预测方案。具体而言，预测性能高度依赖于输入模型的连接特征的预选。可以使用数据驱动的、无监督方法来提取特征(如主成分分析)，或者基于目标变量的先验知识进行特征提取。一些机器学习算法，如LASSO或Elastic Net，会自动删除变量，只留下最重要的变量。因此，特征的选择和算法的选择增加了基于连接的大脑活动预测的复杂性。但同时这些方法的不断发展也为大脑活动和连接之间的关系以及人类行为的神经基础提供了令人兴奋的新见解。
原文：The Prediction of Brain Activity from Connectivity: Advances and Applications.
https://doi.org/10.1177/10738584221130974
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