“不正经”医学~12
“口香糖”事件
肾世风云侦探社再营业！
委托人是老朋友，中性粒细胞：
委托人认为，
口香糖里有一种物质，是糖尿病的“帮凶”，
对中性粒细胞造成“身心伤害”，
嫌疑人有：
Lecithin 卵磷脂
Glycerin 甘油
Sorbitol 山梨醇
Chicle 树胶
糖尿病患者感染风险大，
尽管这个观念已经被公认超过百年，
想必许多同学一眼认出了凶手，
但是却一时半会说不出为什么，
那么请看我们的高能推理吧。
立案侦查
证据一、糖尿病患者的感染风险升高
Abu-Ashour W et al在2018年的研究证明，糖尿病患者的皮肤软组织和泌尿生殖系统的感染的确增加。
Diabetes and the occurrence of infection in primary care: a matched cohort study. Abu-Ashour W et al. BMC Infect Dis. (2018)
其中机制有很多，如，外周小血管病变，神经病变，今天我们把重点放在：高血糖本身怎么损伤免疫系统？更具体的说，怎么损伤中心粒细胞功能。
证据二、葡萄糖进入中心粒细胞的方式-异化扩散。
Leroux JP et al的研究说明：随着细胞外糖的浓度上升，中性粒细胞内的糖呈线性升高，没有饱和效应。
The influence of insulin on glucose permeability and metabolism of human granulocytes. Leroux JP et al. Eur J Biochem. (1975)
证据三、细胞内的葡萄糖可以通过多元醇途径转化为山梨醇
糖尿病动物中，胞内的葡萄糖可以通过多元醇途径转化为山梨醇。由于细胞膜对后者相对不通透，导致山梨醇滞留在细胞内，细胞内渗透压升高，启动损伤机制。因此多元醇通路可能是葡萄糖损伤细胞的关键。
* Gabbay KH, Merola LO, Field RA. Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes. Science. 1966 Jan 14;151(3707):209-10.
* WICK AN, DRURY DR. Action of insulin on the permeability of cells to sorbitol. Am J Physiol. 1951 Aug;166(2):421-3.
行凶方式
从葡萄糖转化来的山梨醇是如何损伤中心粒细胞的？？
线索一
葡萄糖合成山梨醇时消耗NADPH，导致杀菌的超氧化物(O₂⁻)生成就减少（同样需要NADPH）。
例如，Mazade MA et al的研究说明：随着葡萄糖浓度升高，超氧化物的生成降低。
Mazade MA, Edwards MS. Impairment of type III group B Streptococcus-stimulated superoxide production and opsonophagocytosis by neutrophils in diabetes. Mol Genet Metab. 2001 Jul;73(3):259-67.
此外，Alba-Loureiro TC et al的研究也证明，糖尿病大鼠的中性粒细胞的吞噬作用和H₂O₂合成都被抑制。
Alba-Loureiro TC, Hirabara SM, Mendonça JR, Curi R, Pithon-Curi TC. Diabetes causes marked changes in function and metabolism of rat neutrophils. J Endocrinol. 2006 Feb;188(2):295-303.
线索二
醛糖还原酶(aldose reductase, AR)是多元醇途径合成山梨醇的关键酶。因此，AR抑制剂是否有希望用于糖尿病患者？
研究的确表明，AR抑制剂可以降低中性粒细胞的山梨醇，增强氧化反应。
Suzuki K, Kawamura T, Sakakibara F, Sasaki H, Sano T, Sakamoto N, Hotta N. Effect of aldose reductase inhibitors on glucose-induced changes in sorbitol and myo-inositol metabolism in human neutrophils. Diabet Med. 1999 Jan;16(1):67-73.
Ihm SH, Yoo HJ, Park SW, Park CJ. Effect of tolrestat, an aldose reductase inhibitor, on neutrophil respiratory burst activity in diabetic patients. Metabolism. 1997 Jun;46(6):634-8.
不幸的是，并没有数据支持AR抑制剂可以改善糖尿病患者感染预后。
这也是一个很好的例子，说明也不是所有的机制研究总会转化为有效的治疗成果。
其他线索
糖尿病影响中性粒细胞的功能还包括许多其他方面，比如抑制粘附、迁移、趋化和杀菌活性等。
而且，许多的糖尿病并发症也与超氧化物的过度产生有关；而对于中性粒细胞而言，在正常和糖尿病状态，怎样平衡超氧化物，还不明确。具体可以参考Brownlee M的关于超氧化物和糖尿病并发症关系的综述。
Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001 Dec 13;414(6865):813-20.
结案陈词
糖尿病增加感染风险，可能的机制
→葡萄糖消耗NADPH，生成山梨醇
→NADPH被消耗，O₂⁻生成减少，损害中性粒细胞功能
→然而，并未有证据表明，醛糖还原酶抑制剂对糖尿病感染并发症有保护作用
所以，我们将凶手锁定为山梨醇，
But，我们也没有很好的逮捕和处理方式，
如果你有很好的方法，
请速速与本侦探社联系！
记住我们的接头暗号：
点赞转发加关注，
变帅变强不变秃！
End
参考：https://twitter.com/tony_breu/status/1143663594099355648
肾世风云·扬中路七号
喜欢
就点我吧
网友评论