01 题目 :Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization
analysis
02 杂志：《Brain》
03 影响因子：IF=11+
04 发表时间：2023年3月2日
研究背景
多发性硬化症是一种复杂的自身免疫性疾病，对多发性硬化症的几种治疗方法已经被开发和广泛应用。然而，现有的治疗多发性硬化症的药物却远不能令人满意，因为它们未能抑制复发和缓解疾病进展。仍然需要预防多发性硬化症的新药物靶点。
研究发现
在本研究中，作者目的是确定血浆和脑脊液蛋白作为MS的潜在治疗靶点。该研究利用GWAS数据，血浆和脑脊液pQTL数据，利用磁共振识别MS 的潜在血浆和脑脊液蛋白，其次通过反向因果关系检测、COLOC分析和表型扫描，进一步验证的初步发现，作者绘制了鉴定蛋白之间、基于血浆和脑脊液蛋白之间，以及鉴定蛋白与当前MS药物靶点之间的相互作用网络，最后使用外部验证来加强结论。
作者筛选了MS的致病蛋白的蛋白质组，发现升高的FCRL3，TYMP，AHSG，SLAMF7和CD5L，降低了MS的风险，而MMEL1升高会增加MS 的风险，初步分析中分析的蛋白质没有发现异质性。
多发性硬化症致病蛋白敏感性分析，MR分析发现的6个蛋白中，有5个被确认为MS的潜在药物靶点，FCRL3、TYMP、AHSG、MMEL1和SLAMF7。通过表型扫描，发现FCRL3与1型糖尿病、FCRL4、IGSF11和KIR3DL3相关，TYMP与血细胞性状和嘧啶代谢相关，AHSG与活化的部分凝血活素时间(APTT）相关，MMEL1是原发性硬化性胆管炎的易感基因并间接影响MS、类风湿性关节炎和乳糜泻。CD5L与FCRL1相关，相比之下SLAMF7没有显著的相关性。
PPI网络揭示了三种蛋白与四种当前MS药物靶点之间的相互作用，并且确定MS4A1-FCRL3和PNP-TYMP具有最可靠的相互作用。
多发性硬化症潜在药物靶点的外部验证，在不同数据集中使用相同变异和显著变异策略来重复主要发现。MMEL1和UK Biobank和FinnGen队列中也被发现与MS相关，而FCRL3仅在UK Biobank中与MS相关。
文章小结
本研究综合分析表明，遗传决定的循环FCPL3、TYMP、AHSG、脑脊液MMEL1和SLAMF7水平与MS风险有因果关系。所鉴定的蛋白可能是MS的有吸引力的药物靶点，特别是FCRL3和SLAMF7，这些候选蛋白在多发性硬化症中的作用有待进一步研究。今天的分享到这里就结束了，如果对孟德尔随机化感兴趣的同学，可以联系我们尽快学起来哦。
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