空间分析揭示了肝细胞癌微小残留病中巨噬细胞介导的免疫逃避机制

作者，Evil Genius

时间很快，本周外显子课程就要结束了。

现在也基本上进入单细胞+时代了。

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知识背景

• 肝细胞癌(HCC)经常从微小残留病(MRD)复发，在治疗后持续存在。
• 破译残余肿瘤细胞如何逃避治疗后免疫监视对于预防复发和提高预后至关重要。
• 残留肿瘤细胞可能通过两种主要机制在治疗后持续存在并引发复发:细胞内在机制或免疫基础机制。首先，复发可能来自残留细胞的一个子集，这些细胞可能具有干细胞样肿瘤细胞的功能，具有独特的特性，如化疗耐药和休眠。第二，巨噬细胞可促进休眠和复发。
• 研究的目的是评估细胞内在和免疫机制之间的相互作用，有助于残留肿瘤细胞的持久性。

结果1、单细胞空间图谱揭示了人类HCC的异质性

CODEX分析提供了人类HCC中20种主要细胞类型的准确和定量的单细胞空间图谱。

结果2、残余的人肝细胞癌有免疫抑制细胞富集

• 残余HCC中免疫抑制性肿瘤和免疫细胞亚群的浸润高于原发性HCC。

  
  

结果3、残留HCC的空间相互作用驱动免疫逃避

将单细胞表型数据与空间坐标相结合，以分析非同型细胞之间直接接触的相互作用，将其定义为在25 μm半径内。

• 比较残留HCC和原发HCC中肿瘤细胞的相互作用。
• 关注巨噬细胞的相互作用

• 研究了没有通过直接接触发生但仍然可以通过中间细胞间接介导的相互作用。
  残留的HCC在干细胞样肿瘤细胞、PD-L1+巨噬细胞和耗尽的CD8+ T细胞之间的细胞相互作用中表现出重塑，这可能是免疫监视变化的原因，我们将在下面解释。

  
  

结果4、空间邻域重编程残余HCC中的免疫细胞

• HCC中细胞-细胞相互作用的重塑具有高阶空间组织

• 研究结果表明，耐阿霉素的癌细胞不仅采用更类似干细胞的表型，而且还显著影响巨噬细胞极化向m2样表型发展，同时PD-L1表达升高。

  
  

结果5、TGFβ 通路激活驱动残留肿瘤的持续存在

结果6、转基因小鼠模型显示MRD可复发

小鼠MRD中残留的肿瘤细胞显示出肿瘤的干性

MRD小鼠模型中残留肿瘤细胞中Tgfβ通路被激活

结果7、残留肿瘤细胞免疫逃避的机制

MRD生态位内的巨噬细胞有助于残余肿瘤细胞中TGFβ的激活

结果8、抑制Tgfβr1 and Pdl1 可阻断MRD导致的HCC复发

双重Tgfβ1和Pdl1阻断在消除癌基因缺失的茎样MRD和阿霉素耐药小鼠HCC方面的治疗潜力。

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