分子模拟第二弹——基于AutoDock方式实现的分子对接

    所谓的分子对接，其实就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程，通俗来说就是在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，配体（Ligand）与受体（Receptor）通过调整构象相互结合在一起而得到稳定复合物结构的过程。

    分子对接方法主要分为以下三类：1）刚性对接；2）半柔性对接；3）柔性对接，具体大家可自行百度检索相关概念。目前分子对接常用软件主要包括AutoDock、AutoDock Vina、LeDock、rDock及UCSF DOCK等，小编在后面的文章中主要结合前两款软件给大家进行讲解分子对接的整个操作流程。

    今天，我们来看一下基于AutoDock软件实现分子对接需要的相关环境配置及操作流程。

软件安装

AutoDock对接需要安装的软件包括：

  MGLTools（https://ccsb.scripps.edu/mgltools/）
  AutoDock4（https://autodock.scripps.edu/）
  Python 2.5（https://www.python.org/）

具体安装教程及电脑环境配置如下：

1、AutoDock软件下载及安装：

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2、MGLTools下载及安装：

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3、Python2.5安装（必须为2.5版本）

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环境配置

1、环境配置

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2、环境验证

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配体与受体的获取

1、受体的获取：

    常见的受体为蛋白质分子，主要获取途径分为两种：1）从PDB数据库或者NCBI中直接下载已有蛋白分子作为受体，此种途径获取的蛋白分子往往是知道已有活性中心的；2）通过测序注释获得相关蛋白的氨基酸序列，通过SWISS-MODEL进行同源建模获得的受体分子（分子模拟第一弹——基于SWISS-MODEL的蛋白三维结构预测），此种途径获取的蛋白分子其活性中心往往是未知的，需要通过和已知同源蛋白进行比对预测其活性中心。

2、配体的获取：

    配体分子获取途径通常也有两种，1）通过ChemDraw等软件手动绘制并优化，最后转化为PDB格式；2）通过网上一些配体数据库进行下载。

基于AutoDock的分子对接过程

1、对接前准备：

    在一个纯英文路径下新建一个文件夹，并将如下文件复制到文件夹中：1）Auto dock软件安装路径下的autodock4.exe及autogrid4.exe；2）MGLTools软件安装路径下的adt.bat；3）需要对接的receptor与ligand对应的pdb文件（注：上述文件必须放置在同一纯英文路径下同一文件夹）

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2、工作目录设置：

    双击adt.bat打开AutoDock，点击File选择Preferences，选择Set，然后在弹出界面中通用设置下的Start Directory粘贴进工作目录路径（软件工作环境需要和放置配体与受体的文件路径一致），点击set即可。

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3、受体预处理：

    受体需要去水、加全氢、导出为PDBQT(设置为受体)。具体操作如下：通过File→Read Molecular打开受体分子，然后分别对其进行去水（edit→delete water）、加极性氢（Edit→Hydrogens→Add→Polar Only→OK）、计算电荷（edit→Charges→Compute Gasteiger→确定）等操作，然后将蛋白分子选择为受体并保存受体为pdbqt格式（点击Grid→Macromolecule→Choose→选择受体→Select Molecule→确定→保存（默认路径））。

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4、配体预处理：

    配体预处理需要加氢、设置为配体（自动分布电荷）、检测扭转键、选择扭转键、导出为PDBQT等操作。具体如下：以同样的方式打开配体pdb文件，并加全氢（已加可不要此操作）、计算电荷，然后点击Ligand选项，点击Input→Choose→选择配体文件→确定，确定配体的可旋转键，操作为：点击Ligand，依次点击Torsion Tree→Detect Root；Torsion Tree→Choose Torsions→Done，点击ligand→Output→Save a PDBQT→保存。

5、设置对接的BOX：

    点击Edit→Delete→Delete All Molecules，然后点击Grid→Macromolecule→open→选择之前保存的受体pdbqt文件打开→Yes→确定→确定，然后点击Grid→set Map Types→Open Ligand→选择配体pdbqt文件，点击Grid→Grid Box，根据受体的活性位点位置设置Box大小。设置完成以后点击File→Close saving current，最后点击Grid→Output→save GP→保存成为gpf文件（手动输入名称+后缀）。

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6、运行运行Autogrid4：

    点击Run→Run AutoGrid→按照如下所示选择对应文件→Lunch→等待计算完成（弹出的窗口自动消失）→关闭窗口中所有文件。

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7、运行Autodock4：

    设置运行Autodock4的系列参数：点击Docking → Macromolecules → Set Rigid Filename→选择受体的pdbqt文件；点击Docking→Ligand→Open→选择配体的pdbqt文件→Accept；点击Docking→Search Parameters→Genetic Algorithm→Accept；点击Docking→Docking Parameters → Accept；点击Docking→Output→Lamarckian GA(4.2) →手动在默认路径下输入并保存dpf格式文件（带后缀）。运行Autodock4：点击Run→Run AutoDock→弹出的窗口中依次选择下图所示的文件→点击Launch运行；等待弹出的窗口运行结束并自动关闭（运行时间视Box大小），关闭软件中的所有窗口。

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8、结果查看：

    点击Analyze→Dockings→open→选择dlg后缀文件→确定；点击Analyze→Macromolecule→Open；点击Analyze→Conformations→play→弹出的窗口中点击下图所示按钮→弹出的窗口中即可对应查看相关结果，保存文件：点击Write Complex→保存文件（输入名称时加后缀.pdbqt），然后关闭所有窗口。打开保存的后缀名为pdbqt的结果文件，点击File→save→保存为常规查看格式pdb，使用Discovery Studio软件查看对接结果。

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