复杂化合物的合成路线设计一直是化学合成工作者关心的重点。选择恰当的合成路线可以事半功倍，而考虑不周的合成路线则会遇到重重困难。自合成大师E. J. Corey在上世纪60年代提出逆合成分析以来，不断有科研人员在计算机辅助合成设计（Computer-assisted synthesis planning）的道路上做出努力。近日，上海大学量子与分子结构国际中心（ICQMS）的Mark Waller教授及其团队在Nature杂志上发表了题为“Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI”的研究论文，为解决该问题又前进了一步。
传统的计算机辅助合成设计往往运行速度慢，经常给出不合理结果。定义层级式的合成路线存在着诸多困难：1、逆合成分析中化学键切断的位置没有统一的标准，不同的化学家倾向选择不同的策略来分解复杂分子；2、尽管在逆合成分析中，复杂化合物被转化成简单的砌块（building-block），但是有时也会增加保护基变相的提高砌块的复杂度；3、前体的价格、易获得程度也决定了化学键切断位点的优劣。因而不到分析的最后一步，无法判断整个合成路线的优劣程度。
△逆合成分析示意图目标分子分子1，采用不同的转化方式可以以获得不同的合成路线，这些合成路线组合起来称之为搜索树（Search tree）图片来源：Nature.
Mark Waller教授团队同时使用三种不同的神经网络并结合蒙特卡洛树搜索（Monte Carlo tree search，MCTS）组成了一种新的人工智能算法（3N-MCTS），用来发现恰当的逆合成路线。蒙特卡洛数搜索作为搜索逆合成路线的框架，三种神经网络分别应用在搜索节点的拓展（Expansion）和展示（Rollout）中。第一种神经网络称为拓展策略网络（expansion policy network），用来搜索可能的化学键断裂方式；第二种神经网络称为筛选网络（filter network），用来对反应的可行性做出判断；第三种神经网络称为展示策略网络（rollout policy network），用来在展示中应用随机采样方法对搜索节点进行评价打分。研究人员采用Reaxy数据库中记录的2015年之前的化学反应作为知识集合来对这些网络进行训练，并应用2015年之后的记录来对模型进行验证和测试。
蒙特卡洛树搜索（Monte Carlo tree search，MCTS）算法是该程序的核心部分。应用该算法，无需对全局条件进行搜索，而是建立不对称的搜索树，从而快速得到较优解。
蒙特卡洛树搜索示意图
△蒙特卡洛树搜索示意图a.合成设计应用蒙特卡洛树搜索；b.拓展策略程序图片来源：Nature.
蒙特卡洛树搜索（MCTS）是一个不断迭代的过程，每次迭代可以分为四步：
（1）选择（Selection）：从根节点（目标分子）开始，算法会选择评分最高的节点进行展示（Rollout，步骤3）或者拓展（Expansion，步骤2）。如果该节点是第一次评估，则进入展示步骤，若是第二次评估，则进入拓展步骤；
（2）拓展（Expansion）：在搜索树中创建新的节点，拓展的步骤如上图b中所示，包括分子编码、扩展策略网络搜索、保留k个最优转变方式、筛选网络，最终得到最可能的反应成为新的节点；
（3）展示（Rollout）：该节点内包含的合成砌块的转化方式进行随机采样，直至得到可获得的起始原料或达到既定的搜索上限；
（4）更新（Update）：在由根节点到成功获得起始原料的父节点上增加一个评分，作为本次决策的结果。
研究结果表明：相比之前的计算机辅助合成设计的方法，如最佳优先搜索（best first search，BFS）等方法，3N-MCTS在搜索速度、得到有效搜索的比例上都有明显提升。若限制单个分子5秒的时间内搜索得到路线，3N-MCTS可以解决80%左右的复杂分子合成路线。
在随后的双盲实验中，45名有机合成人员对9个复杂分子的文献报道合成路线和3N-MCTS设计的合成路线进行判断，有57%的人员选择3N-MCTS设计的路线，43%的人员选择了文献报道路线，两者之间并无统计学差异（P-value = 0.26）。这表明3N-MCTS的设计路线已经达到了和化学家相近的程度！
尽管目前科学家在计算机辅助合成设计已经迈出了非常耀眼的一步，但是仍然有许多问题亟待解决：
深度学习需要大量的样本，已有的数据库仍需要更多的化学反应实例。深度学习同样需要阴性数据进行训练，然而这些反应数据库中的阳性数据（可行路线）远远高于阴性数据（不可行路线）。在不对称合成、对映异构体、非对映异构体的选择合成路线预测还存在一定的障碍。目前的人工智能还是基于已有的数据，对一些反应机理、三维结构或是构象异构体对复杂化合物合成的影响还无法考虑。当然，目前的方法只是提供了一个可能的路线，而对反应的条件还是无法做出准确的预测。
人工智能并不会完全取代合成化学家。合成化学家在实际科研中会发现新的反应，拓展化学的理论基础。但AI必将成为化学家强有力的助手，帮助化学家更快、更好地发现合成路线！
参考文献：Segler, M. H.; Preuss, M.; Waller, M. P., Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI. Nature 2018, 555 (7698), 604. DOI: 10.1038/nature25978, Mendeley
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