Wang Q, Gosik K, Xing S, et al. Epigenetic game theory: How to compute the epigenetic control of maternal-to-zygotic transition. Physics of Life Reviews, 2017, 20(November): 126–137. DOI: 10.1016/j.plrev.2016.11.001.

集锦

•表观遗传重编程对维持胚胎的正常发育至关重要。
•我们描述并评估了一个基于进化博弈论的建模框架，以量化精子和卵母细胞如何通过表观遗传过程相互作用来决定胚胎发育。
•这个框架可以提供生殖生物学的机制性理解，其结果对个性化医疗有潜在的意义。

摘要

表观遗传重编程被认为在维持胚胎正常发育中起着至关重要的作用。父本和母本基因组的甲基化状态如何调节胚胎发生取决于两性配子的相互作用和协调。虽然在探索精子和卵母细胞的表观遗传相互作用方面有大量的研究，但在这些相互作用的机械定量及其对胚胎发育的影响方面还存在着知识空白。本文旨在通过整合和综合进化博弈论和下一代测序对胚胎发育的表观遗传控制的最新发现，建立一个模型框架来解决这一差距。这一框架被称为表观遗传博弈论或表观博弈论，它把胚胎发生看作一个生态系统，在这个系统中，两个高度不同和专门化的配子通过合作或竞争或两者都进行协调，以使达尔文选择下的胚胎适应度最大化。通过建立常微分方程组，epiGame通过合作和竞争机制量化甲基化对胚胎发生的影响模式和相对大小。epiGame可能获得生殖生物学的新见解，并有可能应用于设计针对遗传疾病干预的个性化药物。

1博弈论指导胚胎发育

胚胎的正常发育要求受精卵中父系和母体的基因组彼此协调一致。人们普遍认为，这种协调的很大一部分是由表观遗传修饰，如DNA甲基化和组蛋白修饰，通过它们对基因转录的调控[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。尽管它们在遗传上对合子的贡献是相等的，但组成合子的精子和卵母细胞的甲基化图谱是高度不对称的，脊椎动物之间的动态模式有明显的不同【8】、【9】。一些研究认为配子中的表观遗传信息可以传递给后代[7]，但也有人观察到受精后配子表观遗传修饰的清除和重编程，这可以产生一种适合全能性的表观遗传状态[10]、[11]、[12]。表观遗传修饰很可能是通过重编程和遗传发生的，尽管它们的相对贡献是未知的[1]，[2]。
在受精后的脊椎动物胚胎中，父系基因组被发现主动去甲基化，随后母体基因组在卵裂过程中通过DNA复制进行被动去甲基化[13]、[14]、[15]、[16]。然而，最近的一项研究表明，在合子第一次有丝分裂之前，母体和父系基因组中普遍发生主动和被动去甲基化[3]。目前，缺乏一个通用的理论来解释早期胚胎中父系和母体甲基化的动态模式，并确定亲本和母体基因组所施加甲基化水平相互作用的详细机制[5]。
在自然选择下，每种性别倾向于使其基因在受精卵中的表达最大化，以使后代达到最大的适应度[17]。这一过程包含两个机制：第一，来自两性的基因应该相互合作，以确保和维持胚胎的协调发展。第二，来自不同性别的基因相互竞争，以获得自然选择的优势。这两种机制之间的和谐平衡使受精卵获得最大的适应度。这种遗传冲突不仅可能发生在不同个体的基因组之间，也可能发生在同一个体的基因组内。这些现象可以用博弈论来解释。博弈的数学理论起源于20世纪初冯·诺依曼和摩根斯坦的经济学著作[18]，并由纳什的均衡概念[19]提出。通过提供识别智能理性决策者或参与者之间冲突与合作的数学模型，这一仍在发展中的理论已被用作参与者在经济和社会互动中进行最优战略决策以获得最大回报的方法。自20世纪70年代梅纳德·史密斯（Maynard Smith）和普赖斯（Price）[20]将博弈论引入进化和行为研究以来，博弈论得到了巨大的复兴。尽管博弈论是解决经济和金融问题的宝贵工具，但它已被证明在生物学研究中有着特殊的用途[21]，[22]。Pfeiffer等人[23]引入博弈论来研究分子的合作和完成如何导致ATP生成途径的进化。最近，Zhu等人[24]将博弈论整合到复杂性状的遗传图谱中，通过描述同一环境中共存成员的生态相互作用对表型分离的影响。在合子发育的背景下，一种性别的基因通过竞争和合作这两种不同的“策略”与另一种性别的基因相互作用和协调，从而影响胚胎的健康，即“回报”[21]。
通过整合进化博弈论和合子基因组的表观遗传相互作用，本文旨在构建一个综合框架，即表观遗传博弈论或表观名，来描述受精后父本和母本基因组在受精后的甲基化程度。这个框架结合了三个发展中的概念来研究正常胚胎发育的内在机制：（1）父系和母体基因组DNA甲基化之间的进化相互作用；（2）应用博弈论来制定和量化不同基因如何通过竞争或合作来调节胚胎发生甲基化和（3）系统定位，以探索与胚胎发育有关的基因组冲突的遗传结构。epiGame建立在强大的常微分方程（ODE）模型和测序技术的集成上，这些技术可以生成大量的表观遗传和转录数据。我们提供了附录，描述了（1）ODE参数的估计和测试程序以及（2）计算机模拟研究的模型验证结果。