2022-06-01

Nat Rev | 脑肿瘤多细胞网络的形成，危害与对策

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-06-01 10:45 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

IF=60.716

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亮点：

癌细胞可以在功能网络中组织和交流，断开脑肿瘤网络以阻止肿瘤生长，这可以使已建立的疗法更加有效。

 

2022年4月29日，在Nature Reviews Cancer杂志上发表了一篇名为“Disconnecting multicellular networks in brain tumours”的文章，列举了胶质母细胞瘤和其他无法治愈的脑肿瘤的例子以证明多功能的多细胞肿瘤网络是如何由肿瘤微管和隧道纳米管这两类长的细胞间膜突起形成的，并由此产生的网络驱动肿瘤生长和对标准疗法的抵抗，提出了如何断开脑肿瘤网络以阻止肿瘤生长以及这是否可以使已建立的疗法更有效的问题。

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤是最常见、最具侵袭性的亚型。突起的胶质母细胞瘤的细胞形态学早已为人所知。在小鼠体内使用活体双光子显微镜可以了解这些突起的生物学相关性。将颅窗与在干细胞样条件下保存的患者源性原发性胶质瘤细胞结合，并用稳定的荧光蛋白转导，以纵向跟踪单个肿瘤细胞，这种方法有助于识别被称为“肿瘤微管”（TMs）的超长膜突出物，胶质瘤细胞利用这些超长膜突出物持续扫描大脑微环境，侵入大脑，通过入侵和细胞分裂将其定殖，最后与其他肿瘤细胞和大脑微环境的其他细胞互连。TMs是目前形成胶质瘤网络的最具特征的细胞结构，然而在胶质瘤和许多其他类型的癌症中也发现了另一类细胞间膜管，即更薄、寿命更短但开放的隧穿纳米管（TNTs）。TNT可能补充TMs并发挥不同的功能。据了解，所有在干细胞样条件下培养的原发性胶质母细胞瘤细胞在小鼠脑移植后形成TMs。最重要的是，TMs及其形成的多细胞网络一直存在于人类不治之症的胶质瘤中如胶质母细胞瘤。肿瘤细胞特异性免疫组织化学染色表明，TM网络确实是这些疾病的一个明显标志。胶质母细胞瘤细胞之间的肿瘤网络通过TMs进行功能连接，也可以通过TNTs进行耦合。TMs可以通过缝隙连接和粘附连接与其他胶质母细胞瘤细胞连接。相比之下，细胞之间的TNT连接要么是开放式的，要么也包含缝隙连接。肿瘤细胞的缝隙连接网络通过细胞间钙波和小分子交换实现功能性通讯。在TMs中，连接蛋白43似乎是最重要的缝隙连接蛋白。在体外和小鼠模型中，敲除连接蛋白43（GJA1）基因和对胶质瘤细胞缝隙连接的药物生态学抑制导致整合到肿瘤-肿瘤网络中的胶质瘤细胞显著减少，并通过细胞间钙波减少通讯。实际上，在GJA1基因敲除后观察到肿瘤减小，这表明缝隙连接介导的通讯在肿瘤进展中起着重要作用。

在无法治愈的胶质瘤中，癌细胞与其微环境，尤其是神经元结构之间的相互作用在19世纪末被首次提出。神经元周围和周围的生长最初被描述为“早熟的神经周围生长”，现在被称为神经周围卫星症。然而，这些生长模式的功能意义，尤其是胶质瘤细胞和神经元微环境之间相互作用的确切性质，直到最近才被理解。深入的结构和功能分析显示，脑肿瘤细胞上存在谷氨酸能突触接触，并作为直接神经元-肿瘤网络的构建块，在儿童和成人胶质瘤类型中，约在10%–30%的肿瘤细胞中起作用，尤其是在动物模型和人类肿瘤中，胶质母细胞瘤和组蛋白H3K27M突变的中线胶质瘤。这些接触总是单向的：神经元位于突触前侧，胶质母细胞瘤细胞位于突触后侧。另一个方向的突触接触尚未被检测到。因此，这些恶性突触可与从神经元到少突胶质细胞前体细胞和未成熟迁移神经元的单向突触相媲美。电生理膜片钳记录显示兴奋性突触后电流由α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）介导。此外，神经元活动依赖的缓慢内向电流也可以被识别出来，证明了神经元-胶质瘤相互作用的多种途径。AMPAR的药理学靶向性和遗传干扰抑制了胶质瘤细胞的增殖和侵袭，显示了直接谷氨酸能突触接触的生物学相关性。到目前为止，只有谷氨酸能直接和间接突触接触被发现，这就提出了一个问题，即其他神经递质系统是否可能额外参与突触通讯。并且，神经元与肿瘤的相互作用并不局限于突触接触，因此需要进一步的研究来阐明神经元-胶质瘤突触在肿瘤发生中的潜在作用。

图1：胶质瘤中的异质性协同肿瘤网络

众所周知，无法治愈的胶质瘤对常见的抗癌疗法具有耐药性。大多数治疗性耐药模型仅从分子角度关注异质性。胶质瘤网络内相互作用的分析旨在为断开脑肿瘤网络的治疗方法提供了多个靶点。与TMs和TNT的形成、生长和稳定性相关的分子驱动因素是药物开发的合理目标。TMs和TNT都是形态不同的结构；肌动蛋白在两者的细胞骨架支架中起主要作用，而微管至少对TMs的一个亚群起作用。作为第一个临床前的例子，一种新的微管靶向剂（ST-401）已针对高脑渗透进行了优化，具有抗TM效应，并提高了放化疗的疗效。此外，针对TM形成和功能以及早期发育期间的神经轴突形成至关重要的上游调节因子。干扰介导直接解剖和功能性肿瘤细胞——肿瘤细胞接触的分子是断开脑肿瘤网络的另一个特别的方式。目前，由于p120连环蛋白和钙粘蛋白在细胞生物学中的普遍作用，它们很难成为药理学靶点。如前所述，缝隙连接抑制通过钙波减少细胞间通讯，导致同步钙活性降低，它也大大降低了肿瘤的能力，未来的研究方向还应关注肿瘤网络的深入结构和功能组织。

缝隙连接不仅可以用作切断肿瘤网络的药理学靶点，还可以作为一种手段，将肿瘤细胞靶向小分子分布在整个弥漫性肿瘤细胞网络中。此外，直接和间接谷氨酸能神经元与脑肿瘤突触的检测，以及这些突触介导增殖性和前侵入性刺激的观察，开辟了药理学干预的新领域。对胶质母细胞瘤试验的回顾性分析并没有得出抗癫痫治疗对突触前靶点延长生存期效果的一致信号，但缺乏对这些药物的前瞻性和更系统的分析研究，这些研究还将进一步深入了解神经元高兴奋性和胶质瘤生长的潜在恶性循环。针对突触后靶点的唯一经批准的抗癫痫药物帕兰帕诺是一种AMPAR的非竞争性拮抗剂，位于神经元-胶质瘤突触接触的肿瘤细胞突触后膜上。在各种儿科和成年小鼠不可治愈的胶质瘤模型中，包括胶质母细胞瘤已经有相关描述。几项较小的临床研究表明，帕兰帕诺对脑肿瘤中的肿瘤相关癫痫具有较高的活性，这使其成为一种有趣的化合物，用于抑制癫痫和脑肿瘤生长之间的恶性循环。

了解神经元连接的确切细胞和分子组成也很重要。原则上用于分析神经元网络突触连接的病毒追踪方法可以被设想为专门针对神经元细胞或参与神经元—肿瘤回路的肿瘤细胞。有了与肿瘤细胞相连的神经元的特定标记物，这种追踪方法将允许针对整个神经元—肿瘤网络，并可能允许消除这些异质网络。由于NLGN3可以促进此类突触的形成，以及胶质瘤的生长和侵袭，因此使用蛋白酶ADAM10和ADAM17的抑制剂阻断NLGN3的分泌是一个有吸引力的选择。这将在使用ADAM10和ADAM17抑制剂INCB7839治疗儿童恶性胶质瘤的I期试验中进行探索。其他粘附分子、参与突触形成的其他分子或潜在干扰突触形成的抗癫痫药物是否能有效抑制恶性突触形成尚待观察，深入地了解肿瘤网络及其微环境如何相互作用是很重要的。

作者介绍

Frank Winkler博士，海德堡大学神经病学系和德国海德堡德国瘤症研究中心的高级医师，神经肿瘤学教授。作为德国神经病学家协会、德国临床神经生理学协会和欧洲癌症研究和治疗组织的成员，Winkler博士还担任众多期刊的审稿人，包括Nature，Nature Medicine和Cancer Research等杂志。他在德国瘤症研究中心的实验室开创了脑肿瘤进展活体成像的新方法，这有助于发现恶性脑肿瘤的膜管连接功能网络及其在肿瘤进展中的关键作用和治疗抵抗。

参考文献

Venkataramani, V., Schneider, M., Giordano, F. A., Kuner,T., Wick, W., Herrlinger, U., & Winkler, F. (2022). Disconnectingmulticellular networks in brain tumours. Nature Reviews Cancer, 1-11.