p53蛋白是TP53基因编码的一种重要的肿瘤抑制基因。作为基因组的守护者，p53蛋白负责协调一系列细胞命运程序，防止含有潜在肿瘤促进性突变的细胞出现，积极限制肿瘤的发生。p53蛋白一旦失活，就会引起基因组的混乱，与癌症的侵袭性和难治性有密切的关系。
一个蛋白的失活，是怎样影响到基因组，进而使正常细胞逐步发展成为恶性细胞的呢？
来自纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心的研究人员，使用胰腺导管腺癌追踪模型，在单细胞分辨率下，直接从p53失活点开始观察细胞逐步从良性向恶性发展的进化动态。
研究人员观察到导致恶性肿瘤的并不是p53缺失本身，而是整个基因组的变化。在细胞向恶性肿瘤转化的过程中，p53缺失降低了细胞基因组的稳定性，促使了复制数的变化，最终使基因组不断进化。典型的肿瘤抑制功能的丧失和随之而来的基因组不稳定性都在功能上促进了胰腺导管腺癌模型中侵略性癌症的出现。
那么，基因组的变化是怎样演变的呢？
首先，肿瘤从良性向恶性转变的过程中，出现了有独立竞争性的p53缺失谱系。
接着，基因缺失不断累积，形成多倍体；
最后，染色体增益扩增，获得更多拷贝数变化。
可以看出，在胰腺转化过程中，p53失活后的肿瘤演变不是随机的，而是通过不同的、有序的阶段发生的。这些阶段的运作具有预测性原则，可以与特定的组织学阶段联系起来，并在功能上对肿瘤的发展有所贡献。
值得注意的是，基因组加倍既不是发生于p53失活之前，也不是p53失活之后的第一个选择事件。相反，p53缺陷的细胞在基因组加倍之前就积累了过多的基因组缺失，之后新的多倍体细胞就会多样化，使染色体增益和扩增成为可能。
研究人员指出，对多倍体的选择可能反映了一种适应性机制，用来补偿由过多的缺失造成的基因剂量的大量损失。但是，这样势必加速基因组的多样化以及致癌事件的积累，因而助长了肿瘤的发展。
事实上，研究人员也注意到有TP53基因突变的多倍体胰腺导管腺癌患者在诊断时显示出更大的转移发生率，这一特性最近无论在功能研究中还是患者中都被证实与KRAS和MYC扩增有关。临床上，这些患者对癌症治疗的反应往往很差，预后也不乐观。
这项研究揭示出p53失活所带来的可预测的基因组进化模式，在临床上可能具有治疗意义。例如，尽管很多人把注意力放在针对扩增/增益区域的致癌基因上，但在TP53突变的多倍体肿瘤中，由于肿瘤块中存在耐药的非改变细胞库，这种策略最终会失败。相反，利用基因组加倍前出现的同质性缺失事件所造成的肿瘤细胞脆弱性的治疗方法可能是在该患者群体中产生持久反应的更有效的方法。
参考文献：
Baslan T, Morris J P, Zhao Z, et al. Ordered and deterministic cancer genome evolution after p53 loss[J]. Nature, 2022, 608(7924): 795-802.
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