在过去的十年中，干细胞疗法的发展一直具有巨大的活力，这种疗法依赖于干细胞诱导分化以及直接细胞重编程技术。如今，在ClinicalTrials.gov上注册了超过5,400个干细胞试验，并且近年来出版物急剧增加，这表明科学界的兴趣迅速增长。
尽管有希望，干细胞仍无法发挥这种治疗潜力，而这种失败的出现是由于仍然需要克服的各种技术挑战。
在这篇文章中：
1 直接重新编程的起源
2 全能，多能（Totipotent, Pluripotent, and Multipotent）
3 iPS细胞：治疗潜力有限
4 直接重编程自体多能干细胞（Autologous Multipotent Stem Cells）
5 直接细胞重编程：体外与体内
6 自体重编程细胞Autologous Multipotent Stem Cells优于同种异体细胞Allogeneic Cells
7 直接细胞重编程的未来：Fortuna Fix and Mogrify
1 直接重新编程的起源
细胞是所有生物的基本组成部分，人体由数万亿个细胞组成。它们为人体提供结构，从食物中吸收营养，将这些营养转化为能量，并执行专门的功能。这些功能由在特定细胞中表达的基因决定。
机体中的所有细胞都含有相同的基因（约22,000个），但每个特定细胞中仅“表达”某些基因，从而形成决定该细胞功能的蛋白质。
一起工作以实现功能的一组不同细胞构成一个组织（例如，协同工作的神经元-星形细胞-少突胶质细胞构成神经元组织）。共同完成身体功能的一组组织构成了一个器官（例如，大脑或脊髓）。最后，将一组协调的器官重新分组为一个系统（例如，大脑和脊髓构成中枢神经系统）。
如果细胞决定了组织，器官和系统，那什么决定了细胞？
2 Totipotent, Pluripotent, and Multipotent
在人类生命的初期，当精子使卵子受精时，合子就产生了全能细胞totipotent cells。它们具有变成任何东西的能力（胎盘和胚胎），并且以这种形式存在直至16个细胞阶段（即在受精后最初的两对细胞分裂内，直至受精后4天）。在全能阶段之后，随着细胞数量的增加，多能细胞pluripotent cells出现。
pluripotent cells 保留着变成任何胚胎细胞的能力（胚胎干细胞是多能的），但失去了成为胎盘的能力。 受精后3周，多能细胞开始将自己组织成3个胚层（外胚层，中胚层和内胚层），并逐渐分化为更明确的状态。
自从Yamanaka能够将“成熟的”成纤维细胞（皮肤细胞）重编程为多能干细胞（诱导多能干细胞或iPS细胞）以来，多能干细胞就引起了极大的关注。[1]这项开拓性工作使Yamanaka在2012年获得了诺贝尔医学奖。 但是，由于iPS细胞的安全性较差，因此被大多数科研人员抛弃为治疗对象。 （它们返回到多能状态，除了所需的组织外，还形成了不理想的畸胎瘤，它们是迅速生长的肿瘤，包含所有三个胚层的细胞）。 实际上，已经做出了巨大的努力来尝试将这些iPS细胞分化为安全有效的候选治疗细胞的多能干细胞。
Multipotent stem cells是从三个胚层之一分化而来的干细胞，仅限于特定谱系。 每种类型的Multipotent stems cells都构成其谱系的专门体细胞：例如， neural stem cell是起源于外胚层胚层的multipotent stem cell，并且是唯一具有制造神经元，星形胶质细胞能力和少突胶质细胞（以及神经元组织）的multipotent stem cell，并且没有形成任何其他组织的能力。
Totipotent, Pluripotent, and Multipotent
3 iPS细胞：治疗潜力有限（安全、潜能、费用）
iPS细胞有望成为再生医学的福音。研究人员可以将一个人的皮肤，血液或其他细胞重新编程为iPS细胞，然后使用它们来培养肝细胞，神经元或治疗疾病所需的任何东西。这种个性化疗法可避免免疫排斥的风险，并避免使用源自胚胎和胎儿的细胞的伦理问题。
不幸的是，现实情况截然不同。以可用于临床目的的规模生产自体iPS细胞衍生的多能干细胞已被证明是非常困难，费时且昂贵。 2015年，只有一个人接受了治疗，唯一的一项使用自体iPS细胞多能干细胞的临床试验被终止。当实验室准备治疗第二个试验参与者时，Yamanaka的研究小组在患者的iPS细胞和衍生自它们的视网膜色素上皮（RPE）细胞中发现了两个小的遗传变化。
没有证据表明这两种突变都与肿瘤形成有关，但“出于安全考虑”，该试验被搁置了。 2016年6月，该试验重新开始，但改用同种异体而非自体细胞，大概是出于成本和时间效率以及安全性的目的。因此，距发现iPS细胞已有10年了，iPS细胞不再被视为治疗性候选细胞的关键来源。它们已成为建模和研究人类疾病以及筛选药物的重要工具。
iPS细胞已成为实验室的主力军，为人类曾经无法进入的具有特定基因突变的人体组织提供了无限量的研究资源。
4 直接重编程自体多能干细胞（Autologous Multipotent Stem Cells）
如今，自体多能干细胞疗法被许多人视为“圣杯”，用于再生和替换器官中受损，丢失或老化的细胞。 骨髓和脂肪干细胞是有效的治疗性多能干细胞，可替代骨骼，软骨和脂肪细胞。 但是，它们没有能力替换其他器官中的细胞，因为其他器官中的细胞则来自其他谱系。
直接细胞重编程的独特设计使患者的细胞可以直接“跳”到所选的专用多能干细胞，从而量身定制修复受损或患病器官所需的自体多能干细胞。
直接细胞重编程可使患者细胞直接分化为选择的专用multipotent stem cell，不需要较长的时间内使patient’s cells->pluripotent stem cells->multipotent stem cells，从而解决了iPS的安全性，高成本和时间限制 细胞。
Direct Reprogramming of Autologous Multipotent Stem Cells
简而言之，直接细胞重编程定义为将体细胞体外 重编程为其他细胞类型，而无需中间的多能pluripotent 状态。
直接细胞重编程的另一个术语是转分化【transdifferentiation】，即一种分化的细胞类型直接转化为另一种细胞类型。 该过程不需要创建中间多能状态或祖细胞pluripotent state or progenitor cell
5 直接细胞重编程：体外与体内
直接进行细胞重编程的主要方法是根据适应症或疾病，将收获的体细胞从可接近来源（血液，皮肤或骨髓）体外重编程为选择的专门的多能干细胞类型（即神经干细胞用于中枢神经系统疾病，心脏干细胞用于心脏病）。这种方法依赖于使用转录因子和染色质重塑复合物，永久改变细胞的表达模式，将它们锁定在新的multipotent stem cell选择状态。
用这种方法获得最终临床成功的关键包括：选择最相关的细胞亚型进行重编程，避免使用基因操作或病毒载体改变基因表达模式，并实现稳定的重编程。
正在研究的第二种方法（化学诱导直接重编程）依赖于在体内使用小分子（直接在患者体内使用药物）诱导细胞谱系重编程。这种策略可能具有成本效益，并且听起来很有吸引力。然而，将全身给药的小分子药物特异性靶向特定细胞/组织（不影响其他细胞或身体的其他部位）还需要很多年。
即使在制药公司进行了数十年的研究之后，靶向药物输送仍然是该行业的关键问题。因此，在体内，这种方法会引起重大的安全隐患，因为药物可能会产生广泛的影响（例如，将体内的大部分或大部分细胞转变为神经元）。
直接重新编程的多能干细胞注定是谱系限制型干细胞，可再生并生长其特定谱系的特定组织。
它们提供了“新种子”，实际上可以使受损的组织或器官重新生长。 （这种独特的功能有时会与不具备此功能的多能干细胞相混淆，而是也可以分化成一些不需要的细胞类型）。这种受限制的能力还意味着可以并且应该在要治疗的特定组织或器官中使用正确类型的干细胞。例如，造血干细胞或间充质干细胞具有有限的再生能力，并且如果植入到CNS中则没有细胞替代能力，而神经干细胞则是为此目的而进化的细胞。
普遍缺乏对该功能的认识导致混乱，例如，间充质干细胞（MSC）已被植入许多无关的组织（例如大脑）中，这导致了有限的有益效果。这种方法也可能有害，因为一位接受了这些MSC注射入她的眼睛的患者实际上开始在其眼内生长骨骼。
6 自体重编程细胞Autologous Multipotent Stem Cells优于同种异体细胞Allogeneic Cells
为了使所有干细胞正确、有效并永久替换患者组织中的细胞，干细胞必须具有正确的谱系和自体（患者自己正确的器官或组织中的细胞），并且要足够“年轻”才能能够胜任这项工作。 到目前为止，这在干细胞领域还没有发生。唯一的例外是自1960年代以来为了治疗血液疾病（例如白血病）的治愈而进行的造血干细胞移植（骨髓移植），这是可以使用异体干细胞的罕见例子。
该程序更类似于全器官移植，而不是细胞疗法，因为在患者的旧造血系统经过辐射（杀死）后，整个造血系统将被替换。在此过程中，排斥异体移植的白细胞也通常会被杀死。
当然，这种“天然”组织的辐射不能用于诸如大脑的组织。重要的是要注意，即使经过紧密匹配的造血干细胞（HSC）移植，即使经过50多年的临床改良，这些手术的成功率也常常不到20％。作为比较，自体造血干细胞移植（来自脐带血）没有移植失败。仍然，造血干细胞移植的这一部分例外不幸地引起了关于其他供体干细胞避免排斥的能力的困惑。
随着人们对直接细胞重编程的机制，它们的专门制造以及自体谱系受限干细胞的重要性的更多了解，这些独特的多能干细胞具有将再生医学推向世界各地的临床领域并补充小分子药物的潜力。蛋白质，寡核苷酸和医疗设备，成为未来的医疗产品组合。对于那些患有某些最具挑战性的疾病和伤害的患者以及整个社会，是一个好消息。
7 直接细胞重编程的未来：Fortuna Fix and Mogrify
直接细胞重编程的未来是什么？它很可能为某些类型的干细胞疗法提供替代疗法。
最好的例子是Fortuna Fixa临床生物技术公司，该公司专门研究与帕金森氏病和脊髓损伤有关的细胞重编程。该公司已经生产出两项非凡的技术：drNPC（一种自体直接重编程的神经细胞）和RMx™（一种再生基质）。目前，Fortuna正在针对帕金森氏病和脊髓损伤进行临床试验。
但是，它们并不是唯一一家有望对该领域进行革命的公司。私人生物技术公司Mogrify及其新任首席执行官Darren M.Disley博士已经为新项目筹集了370万美元的资金。
1. Cell.2006 Aug 25;126(4):663-76. Epub 2006 Aug 10. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Takahashi K, Yamanaka S.
翻译：brickvstar
作者：Cade Hildreth
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