非小细胞肺癌(NSCLC)患者通常从免疫检查点阻断(ICB)获益有限，这被归因于低肿瘤突变负担(TMB)或PD-L1水平。今天，小编介绍一篇今年八月份发表在Journal for Immunotherapy of Cancer 【IF：13.752】的一篇文章Oncogene-specific differences in tumor mutational burden,PD-L1 expression,and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer研究了特异性致癌基因在肿瘤突变负荷、PD-L1表达和患者预后上的差异。
Oncogene-specific differences in tumor mutational burden,PD-L1 expression,and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer
研究流程：
MD Anderson cohort研究流程
CGDB Immunotherapy cohort研究流程
一、数据和代码：
FMI生物标志物集合：来自FMI FoundationCORE数据库的4017个NSCLC患者的分子数据——包括癌基因改变、TMB和PD-L1表达。
MDACC 队列：GEMINI——一个MD Anderson肺癌数据库。2014年1月至2018年5月共纳入172例晚期NSCLC患者，其肿瘤存在癌基因改变，并接受单药ICB治疗(派姆单抗、尼鲁单抗、atezolizumab和durvalumab)。
Clinico-Genomic database (CGDB) 免疫治疗队列：Flatiron-Foundation Medicine Inc的CGDB是FMI生物标志物队列的一个临床注释子集，在2011年1月至2018年12月期间，共纳入894名患有癌基因改变并接受单药ICB治疗的晚期NSCLC患者。
CGDB化学治疗队列：为了了解癌基因改变的影响是否针对ICB，对接受联合或单药化疗的晚期NSCLC患者。
二、研究背景
PD-1/PD-L1免疫检查点阻断已经彻底改变了包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的许多癌症类型的治疗。ICB具有诱导持久反应的潜力；而单药ICB的有效率仅为15% - 20%。高PD-L1表达和高肿瘤突变负荷(TMB)已被充分证明与非小细胞肺癌中ICB的优越性相关。然而，EGFR和ALK致癌基因的驱动改变与“冷”免疫微环境和ICB治疗的不良结果相关。
最近，一项免疫靶向的研究表明，携带罕见典型癌基因改变的非小细胞肺癌患者对ICB的应答模式不同。这些数据强调了癌基因改变对ICB反应的关键影响。然而，由于这些罕见的经ICB治疗的癌基因改变的非小细胞肺癌的数量较少，某些癌基因组的患者数量相对较少，因此无法得出明确的结论。此外，这些不同的反应背后的机制，以及癌基因改变对TMB、PD-L1表达及其预测价值的影响，在很大程度上尚不清楚，这主要是因为缺乏来自罕见的癌基因改变的NSCLC患者接受ICB治疗的适当的分子和临床数据。
为了填补这一空白，作者利用4189名NSCLC患者，包括4017名癌基因改变、TMB和PD-L1数据的NSCLC患者，以及两个大的队列，包括1066名接受ICB单药治疗的NSCLC患者，来评估癌基因改变对TMB的影响、PD-L1表达和ICB治疗的临床结果。
三、内容和结果
1）在癌基因驱动的NSCLC中，TMB和PD-L1与免疫治疗的临床益处相关
作者首先分析了CGDB免疫治疗队列[中位随访17.8个月(95%CI 15.6-19.8)]，以评估TMB或PD-L1对癌基因驱动的NSCLC中ICB获益的预测性能。作者观察到：
以10或16 mut/Mb作为截断值的较高的TMB与较长的PFS和较长的OS相关，这与之前的研究结果一致。
PD-L1阳性表达与PFS延长相关，但OS差异无统计学意义。
在多变量分析中，较高的TMB与较长的PFS和较长的OS显著相关。
PD-L1的表达同样和较长的PFS相关。
2）ICB治疗中，癌基因改变和不同临床结果相关
对1066例癌基因改变的晚期NSCLC患者进行ICB治疗，评估癌基因改变对临床结局的影响。在MDACC队列和CGDB免疫治疗队列中，吸烟者的BRAF和KRAS组均得到了丰富，而经典EGFR组的患者比其他基因组组接受了更多的既往治疗，这可能是因为先前接触TKIs的可能性较高。由于KRAS突变的NSCLC在MDACC队列(n=87)和CGDB免疫治疗队列(n=601)中构成了最大的群体，并且此前已证明，KRAS突变型与KRAS野生型的NSCLC患者具有相似的预后，均能从ICB治疗中获得类似的益处，作者使用KRAS组作为结局分析的参考。
在所有基因组的MDACC队列中，BRAF的PFS最长(BRAF：7.4 vs KRAS：2.8个月，HR: 0.36, 95%CI 0.14-0.88，p=0.026)，而经典EGFR和HER2组的PFS最短（图1A）。在调整PD-L1表达和吸烟状态后的多变量分析中，也保持了同样的趋势。与KRAS组相比，BRAF组OS在数值上较长，但差异无统计学意义。而EGFR经典突变患者的OS最短（图1B）。在调整PD-L1表达的多变量分析中也观察到类似的趋势，尽管差异不显著。此外，BRAF组的客观应答率在所有癌基因组中也最高。与常用的比较指标KRAS组相比，这种差异无统计学意义(图1C)。
与MDACC队列的结果一致，在所有基因组组中，CGDB免疫治疗队列中BRAF组的PFS和OS最长，尽管差异没有达到统计学差异（图1DE）。
Fig.1 癌基因驱动的非小细胞肺癌的临床结局
KRAS突变组是队列中最大的组，作者还评估了不同的KRAS突变等位基因是否与ICB治疗的不同临床结果相关(补充图1)。
补充图1
为了解这些癌基因改变是否只对ICB的临床结局产生影响，我们分析了CGDB化疗队列(n=933)在相同的NSCLC癌基因组中进行化疗治疗的临床结局。这些分析表明，融合组化疗后的OS最长。在调整先前TKI治疗的多变量分析中，这种差异仍然显著。此外，癌基因组间的PFS或OS无差异。
3）癌基因驱动的肺癌显示出PDL1和TMB的独特表达模式
我们利用来自FMI生物标志物队列的4017名NSCLC患者来评估癌基因改变对PD-L1表达和TMB的影响。在MET、RET、BRAF、V600E、ROS1和ALK组中，PD-L1阳性率较高，而在EGFR外显子20、HER2、经典EGFR和BRAF非V600E肿瘤中，PD-L1阳性率较低。与KRAS突变型NSCLC相比，MET突变型肿瘤的PD-L1阳性率较高，而EGFR突变型肿瘤的PD-L1阳性率明显较低，这与我们之前的研究结果一致(Fig2A)。
此外，在MET、BRAF V600E、ROS1融合和RET融合改变的肿瘤中，PD-L1高表达也很常见。其中，MET改变肿瘤的PD-L1高表达率显著高于KRAS组，而经典EGFR、EGFR外显子20和HER2组的PD-L1高表达率低于KRAS组(Fig2B)。
与KRAS组相比，BRAF非V600E组TMB较高，而其他癌基因组TMB均显著降低。值得注意的是，ALK、经典EGFR、HER2 (n=105)、RET和ROS1组具有低的TMB,中位数<3 mut/Mb(Fig2C)。
Fig.2癌基因驱动的非小细胞肺癌具有独特的PD-L1表达模式和TMB
讨论：
其实从研究思路上来看，这篇研究的思路非常简单明了但是又精巧，文章一个只有三个section，主图也只有两张。作者首先在CGDB免疫治疗队列分析了TMB的高低和患者的预后相关；PDL1表达的高低也和患者的预后相关。第二个section对1066例经过ICB治疗的晚期NSCLC患者，评估癌基因改变对临床结局的影响。同时在MDACC患者队列中进行了同样的研究。第三个section则利用来自FMI生物标志物队列的4017名NSCLC患者来评估癌基因改变对PD-L1表达和TMB的影响。
也就是说，作者利用4000多名癌基因驱动的NSCLC患者的临床和分子数据，分析了癌基因驱动与TMB/PD-L1表达的相关性，以及ICB治疗的益处。创建一个癌基因驱动的肺癌的框架，具有不同的TMB和PD-L1模式和不同的ICB治疗临床结果，可用于临床治疗决策和临床试验设计（Fig.3）
免疫检查点阻断治疗中癌基因driver与TMB、PFS和临床结果的相关性
对于预后分析来说，TMB好像越来越受研究人员的欢迎，这篇研究将突变负荷、癌基因改变结合起来，分析对ICB治疗和预后的影响，而且全文只有生信分析，确实很值得我们借鉴。
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