具有双重作用机制的PD-L1单抗

PD-1/PD-L1抑制剂的由来

在正常生理状态下，人体免疫能够维持稳态，是多种机制共同作用的结果，其中非常重要的一种， 就是PD-1/PD-L1信号的激活，以限制效应T细胞的过度反应对人体正常组织造成伤害。

但是，在肿瘤患者中，这一信号通路被肿瘤细胞所"利用"。肿瘤细胞通过表达PD-L1配体来与T细胞表达的PD-1受体结合，使T细胞将其判定为正常细胞而不实施杀伤，肿瘤细胞因而顺利实现免疫逃逸。弄清楚这个机制后，科学家开发了PD-1/PD-L1抑制剂，目前已经被广泛应用于抗肿瘤治疗。

能否具有双重作用机制？

PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果由两个部分组成：Fab段和Fc段。Fab段能识别靶细胞，当Fab段与靶细胞表面的受体/配体特异性结合后，可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，帮助T细胞正确识别肿瘤细胞;Fc段则能介导抗体效应功能，召集NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞前来助阵，歼灭被结合细胞。

由于PD-1的靶细胞是T细胞，因此，对PD-1抑制剂，需要去除Fc段功能，以避免T细胞被前来助阵的免疫细胞杀伤。但是，PD-L1抑制剂就不同了，其靶细胞是肿瘤细胞，当Fab段与肿瘤细胞表面的PD-L1受体特异性结合后，T细胞被激活，启动肿瘤特异性免疫杀伤。与此同时，还能通过Fc段的功能，唤来NK细胞、巨噬细胞等协助杀伤肿瘤细胞。

遗憾的是，目前的 PD-L1 抑制剂，可能出于安全性或其它不确定风险的考量，也都去除了Fc段的功能。

GEMSTONE-302研究

GEMSTONE-302是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，旨在评估目前唯一具有双重作用机制的抗PD-L1抑制剂——舒格利单抗联合铂类化疗在未经一线治疗的、IV期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。

2022年1月，由周彩存教授牵头的GEMSTONE-302研究结果发表在肿瘤顶级期刊《The Lancet Oncology》上。

研究结果显示，在总体人数中，试验组和对照组中位无进展生存时间分别为9.0个月和4.9个月，试验组疾病进展降低52%。在鳞癌患者中的疗效更为显著，试验组和对照组中位无进展生存时间分别为8.3个月和4.8个月。在今年六月份的ASCO大会上，研究团队公布了总生存期中期分析结果，试验组和对照组分别是25.4个月和16.9个月，两年的OS率分别为51.7%和35.6%。安全性方面，两组中与治疗相关的不良事件没有显著差异。免疫性肺炎的发生率，仅为1.8%，≥3级免疫性肺炎的发生率仅为0.9%。

基于GEMSTONE-302研究，舒格利单抗成为全球首个用于联合化疗，同时获批鳞状和非鳞状IV期非小细胞肺癌一线治疗的PD-L1单抗，为晚期非小细胞肺癌患者提供了新的一线治疗选择。

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