Comprehensive genomic variation profiling of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer identifies potential targets for cervical cancer early warning
Journal of Medical Genetics 2018
摘要
为了更好地了解宫颈癌（CC）的发病机制，我们系统地分析了宫颈上皮内病变（CIN）和CC的基因组变异及人乳头瘤病毒（HPV）整合特征。我们对102对肿瘤-正常配对样本进行了全基因组测序或全外显子组测序，又对45个宫颈癌样本、44个宫颈上皮内病变样本和25个正常宫颈样本进行了HPV探针捕获测序，并构建了严格的基因组分析整合工作流程。 突变分析鉴定了宫颈癌中的8个显著突变的基因。其中4个基因（FAT1，MLL3，MLL2和FADD）从未在宫颈癌中报道过。在55.9％的患者样本中发现了靶向突变。此外，97.8％的宫颈癌样本、70.5％的宫颈上皮内病变样本和42.8％HPV感染的正常宫颈样本中发现了HPV整合断点（integration breakpoint）。宫颈癌和宫颈上皮内病变样本中整合的高危型HPV包括HPV 16、18、33和58型。此外，52％宫颈上皮内病变标本中检测到了基因突变，其中，54.8％的突变在宫颈癌中也同时被发现。 我们的研究结果为深入了解宫颈癌发病的分子机制和寻找新的诊断、治疗靶点奠定了基础。
宫颈癌相关的驱动基因突变
发现17个宫颈癌高频突变基因，其中的FAT1, MLL3, MLL2 和 FADD是首次报道的宫颈癌相关突变基因。93%的宫颈癌患者发生了局部拷贝数变异，包括重要的原癌基因和抑癌基因，比如BIRC3, PIK3CA, EGFR, CCND1和MYC等。
图1 宫颈癌基因组变异图谱
宫颈癌的结构改变
（A）拷贝数改变（CNA）的全基因组视图。
（B和C）两个样品中的Chromothripsis（染色体碎裂）：CC-X009（B）和CC-X019（C）。
图2 SV结构突变
突变和表达异常的基因富集
突变和表达异常的基因富集于PI3K/Akt/mTOR，受体酪氨酸激酶，细胞周期依赖激酶等信号通路。55.9%的患者携带这些通路的变异。因此，携带这些突变的患者，可能受益于靶向上述信号通路的药物。
图3 宫颈癌相关的信号通路和潜在靶向药物
CINs和宫颈癌的体细胞突变
在52％（13/25）的CIN标本中检测到31个基因突变，这些突变中有54.8％（17/31）（在32％（8/25）的CIN标本中）也发生在CC中。
图4 宫颈上皮内瘤变(CINs)和宫颈癌的体细胞突变
CIN和宫颈癌HPV整合及体细胞突变谱
与预期一样，HPV阴性的正常样本中没有检测到HPV整合断点。
临床尚无表型的HPV携带者，其宫颈样本中HPV整合事件占42.8%(3/7)。
70.5% CIN患者的样本中也存在HPV病毒的整合。
HPV整合事件在97.8%的CC患者样本中都能检测到。转录组的数据显示，这些整合会带来病毒基因的异常表达。
图5 宫颈癌癌变过程中HPV病毒整合演变
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