摘要
多模态磁共振成像（MRI）通过促进对大脑跨多尺度和活体大脑的微结构、几何结构、功能和连接组的分析，加速了人类神经科学。然而，多模态神经成像的丰富性和复杂性要求使用处理方法来整合跨模态的信息，并在不同的空间尺度上整合研究结果。在这里，我们提出了micapipe，一个开放的多模态MRI数据集的处理管道。基于符合bids的输入数据，micapipe可以生成i)来自扩散束造影的结构连接组，ii)来自静息态信号相关性的功能连接组，iii)量化皮层-皮层邻近性的测地线距离矩阵，以及iv)评估皮层髓鞘代理区域间相似性的微观结构轮廓协方差矩阵。上述矩阵可以在已建立的18个皮层包裹（100-1000个包裹）中自动生成，以及皮层下和小脑包裹，使研究人员能够轻松地在不同的空间尺度上复制发现。结果是在三个不同的表面空间上表示(native, conte69, fsaverage5)。处理后的输出可以在个体和组层面上进行质量控制。Micapipe在几个数据集上进行了测试，可以在https://github.com/MICA-MNI/micapipe上获得，使用说明记录在https://micapipe.readthedocs.io/，并可封装作为BIDS App http://bids-apps.neuroimaging.io/apps/。我们希望Micapipe将促进对人脑微结构、形态、功能、和连接组的稳健和整合研究。
1. 引言
人类脑是一个复杂的网络，跨越多个空间和时间尺度。神经成像，特别是磁共振成像（MRI），提供了对大脑的微观结构、连接组和功能的多种对比，为了解活体人类的组织提供了一个窗口。
近年来，多种神经成像数据采集工作的兴起，以及开放数据共享以促进透明度和再现性的举措。这些举措为研究人员提供了询问来自世界各地多个地点的数千人的大脑结构和功能的能力。此外，以前还开发了各种工具和处理管道。这些工具包括基于T1加权MRI的皮层/皮层下形态自动分析工具，髓鞘敏感MRI对比评估大脑微结构分析方法，皮层几何形状和近似关系的方法，通过静息状态功能MRI进行功能连接组分析，以及通过弥散MRI示束造影推断的结构连接组分析。就个人而言，MRI建模方法的不断进步导致了生物学有效性的提高，有望将发现和理论从非人类动物的经典神经解剖学扩展到人类。然而，迄今为止开发的大多数工具通常关注于单个模式的处理，或仅关注少数几种不同模式的组合（例如，T1加权MRI和rs-fMRI）。
系统神经科学越来越多地受益于结合不同成像模式的范式。例如，多项研究已开始研究基于表面的解剖参考系中的大脑功能和功能连接，并将这些评估与扩散MRI方法结合。整合结构和功能神经成像模式的进一步工作，推动了人们对检查人类大脑结构功能关系的兴趣和识别多模态分割和脑组织的大规模梯度。然而，对多种模式之间的协同作用感兴趣的研究人员往往被迫开发定制的图像共配准和数据集成程序。
为了在现有的主要针对单一模式的MRI处理管道的基础上，我们开发了micapipe。该管道集成了结构MRI、rs-fMRI、扩散加权MRI和髓鞘敏感MRI的处理流，以自动生成皮层几何和微观结构的模型，以及结构和功能连接。Micapipe生成不同空间尺度的区域间矩阵，包括多个皮层和皮层下/小脑分割。简而言之，micapipe将符合BIDS的MRI数据以易于分析的格式处理大脑组织的宏观模型，它是在统一工具中提供结构连接、功能连接、测地线距离和微观结构相似性模型的唯一管道。易于验证的输出和可视化可以用于质量控制（QC）。除了在GitHub上公开（http://github.com/MICA-MNI/micapipe），它还可以作为Docker容器，作为BIDS应用程序，并附有详细的教程和可扩展的文档（http://micapipe.readthedocs.io）。
2. 结果
Micapipe有一个模块化的工作流程，可以包含多种MRI数据模式（T1加权MRI、髓鞘敏感MRI、扩散加权MRI和静息态功能MRI），将BIDS输入转换为符合BIDS的表面、体积和矩阵数据（图1A）。以下部分描述了关键的管道特性、主要输出和自动化质量控制（QC）可视化。我们还在不同范围的数据集上进行了几个验证实验。
图1. (A)管道工作流。B)输出可以在18个不同的皮层包裹（100-1000个包裹）中产生，以及皮层下和小脑包裹。大多数结果被映射到三个不同的表面空间：原生空间、conte69和fsaverage5。C)输出按照符合BIDS标准的命名进行分层排序。
2.1 健康被试中的结果
Micapipe的处理模块可以单独运行，也可以通过命令行界面使用特定的标志捆绑运行。多模态整合强烈依赖于通过T1加权MRI处理的解剖学表征。使用基于体积和表面的处理流，该管道在被试和模式特定空间中生成皮、皮层下和小脑分割。利用结构成像数据，除了其他输入模式外，还可以在18种皮层、皮层下和小脑分割的组合中生成区域间的脑基质。区域间矩阵包括： (i)来自弥散束造影的结构连接组（SC），（ii）来自静息态信号相关性的功能连接组（FC），（iii）使用皮层表面模型量化皮层-皮层接近性，（iv）微结构前文件协方差（MPC）矩阵，该矩阵评估微结构敏感成像皮层内强度轮廓的区域间相似性。表面映射特征包括三个表面（图1B）：原生空间、conte69和fsaverage5。
2.2 质量控制（QC）
QC模块可视化了个体和组水平的输出（图2A）。报告详细说明已完成的处理步骤，包括图像配准、表面分割和区域间特征矩阵。它们是由形态和分割来组织起来的。这些报告帮助用户识别缺失的数据、糟糕的图像质量和错误的配准（图2A）。为了补充特定主题的报告，组水平QC自动生成一个报告，概述了每个被试的已完成和缺失的模块，便于用于大型数据集（图2B）。
图2. (A)个体水平质量控制（QC），可在加工过程中的任何时候运行。QC过程将为每个被试生成一个html报告文件，其中包含用于体积可视化、跨模式共配准和表面分割的中间文件的可视化。此外，它还允许检查区域间矩阵，如结构连接组（来自弥散MRI束造影）、功能连接组（来自静息态功能磁共振成像信号相关性）、微观结构剖面协方差矩阵（来自皮层内微观结构剖面的相关性）和测地线距离矩阵。(B) QC也可以在组/数据集水平上运行。该报告由一个用颜色编码的表组成，行作为被试，列作为管道模块（蓝色：已完成，橙色：不完整/错误，深灰色：未处理）。
2.3 评估数据集内部和数据之间的输出一致性
我们评估了micapipe是否在一个公开可用的多模态MRI数据集的50个个体中产生一致的结果，并将处理后的输出与另外6个数据集的输出进行了比较。
我们首先使用五种不同的度量评估了三个不同包裹（Schafer 100、400和1000包裹）下每个模式（GD、SC、FC、MPC）的数据集内一致性。我们生成了模式和数据特定的平均组矩阵，并计算了以下特征的一致性：第一个特征向量/梯度解释了最多的数据方差（通过扩散图嵌入计算），矩阵边缘，以及节点强度、特征路径长度和聚类系数作为三个代表性图特征(图3A)。我们将被试水平和组水平的指标关联起来来量化数据集中的一致性（Spearman‘s rho）。GD和SC的相关性最高，其次是FC和MPC。梯度1是在分割和模式中最一致的度量方法，其次是边缘和节点强度。总的来说，特征路径长度在低粒度（100个包裹）时相似，但在高粒度（1000个包裹）时的差异越来越大。聚类系数根据形态和粒度的不同而有不同的模式（图3B，C）。特别是，GD在所有数据集和测量数据中显示出数据内相似性最高（rho范围=0.89–0.99），紧随其后的是SC在梯度1和边缘强度（rho范围=0.75–0.98）。在高粒度下，特征路径长度在高粒度上越来越不同，而聚类系数在所有数据集中的400个包裹上的相似性达到峰值（rho范围=0.6–0.78），在100和1000个包裹上的相似性较低。FC梯度1在不同数据集的的相似性是一致的（rho= 81.3 ± 5.7，mean± sd），在较高粒度时略有下降。FC的边缘和强度具有良好的相似性水平（rho范围=0.68–0.79）。MPC衍生的测量在较高的粒度下显示出较低的相似性。MPC的特征路径长度和聚类系数在群相似性较差（rho范围=0.15–0.64），可能是由于这些矩阵的拓扑结构。不同数据集的研究结果是一致的，较高的组内相似性可能反映了MRI获取的更高分辨率。
图3. 在数据集中的平均一致性，表明个体和组水平的测量（斯皮尔曼），schaefer100，400和1000分割。(A)对于每种模态，评估了5个测量值：主梯度、边缘、节点强度、路径长度和聚类系数。空行表示由于缺少获取而没有被分析的模式。（B，C）在所有数据集中，GD和SC的相关性最高，其次是FC和MPC。梯度1是在分割和模式中最一致的度量，其次是边缘和节点强度。总的来说，特征路径长度在低粒度（100个包裹）时相似，但在高粒度（1000个包裹）时的差异越来越大。聚类系数根据模态和粒度有不同的模式。MPC：微观结构轮廓协方差，FC：功能连接，SC结构连接，GD测地线距离。
我们还比较了数据集之间的每个测量值的一致性（图4）。对于数据集内分析，我们发现GD和SC的相似性最高，其次是FC和MPC。GD、SC和FC在边缘、第一特征向量/梯度和节点强度上具有较高的相似性。除EpiC和EpiC纵向比较、MIC和MSC外，MPC的数据集一致性最低，但MPC聚类系数外大多较高。特别是，我们观察到在所有数据集上GD衍生指标之间的高度相似性。对于大多数测量值，数据集之间的SC一致性也很高，梯度1是最相似的，其次是边缘。由SC得到的图特征具有良好的一致性，但在数据集之间的变异性更大。与梯度1和边缘的一致性相比，特征路径长度和聚类系数之间的一致性降低。需要注意的是，在所有测量中，FC的最高一致性是在EpiC和EpiC纵向之间，可能是因为两个数据集有相似的采集参数，并包括一个重叠的被试样本。
图4. 我们对图3A中相同的特征，使用Spearman的rho相关系数评估了不同数据集间的矩阵参数的一致性。每一列代表不同的模态矩阵： (A)测地线距离、(B)结构连接、(C)功能连接和(D)微观结构轮廓协方差。对角线显示了通过测量绘制在每个数据集表面上的平均值。在数据集内分析方面，我们发现GD和SC的数据集之间的相似性最高，其次是FC和MPC。GD、SC和FC在边缘、第一特征向量/梯度和节点强度等方面具有较高的相似性。FC降低了数据集间的特征路径长度和聚类系数的一致性。MPC在所有测量值之间的数据集一致性中都是最低的。空的矩阵条目（用白色表示）表示给定数据集的缺失数据。
2.4 评估重测相似性
我们评估了重新测试的重现性，使用53名被试，分别来自人类连接组项目，采用先前发表的框架。在这里，我们为每个模态生成了所有对实验对象之间的相似性矩阵。从每个相似度矩阵中，我们计算了三个指标：信度、一致性和可识别性（图5A）。信度表示个体内部的相似度，即在处理同一主体的两次获得时的可靠性。一致性或个体间相似性（三角形矩阵）量化了在给定数据集中属于不同个体的矩阵的平均相似性。可识别性衡量的是同一个体的矩阵与群体中其他矩阵的区别程度。理想情况下，处理后的矩阵应该是可靠的（即高信度），并保持个体间的差异（即低一致性）。对于每个模态和三个不同分割的所有特征矩阵（图5B），我们发现信度超过了一致性，导致了较高的可识别性。GD和SC具有良好的可靠性（相似度>0.9），其次是FC和MPC，粒度越高，值就越低。除GD外，所有模式的一致性也在高粒度中下降。另一方面，除GD外，在较高的粒度下，可识别性增加（图5A）。
图5. 我们评估了micapipe在重新测试场景中产生可重复结果的能力，采用了先前的框架。对于所有的模式和三种分割，我们评估了两种不同矩阵之间的相似性。(A)从被试重测的每个相似度矩阵中，我们计算了三种相似度指标：信度（被试内）、一致性（主体间）和可识别性（内部和内部之间的效应大小）。信度量化了个体的平均处理一致性；一致性量化了属于不同个体的矩阵的平均一致性，而可识别性量化了如何基于矩阵特征从群体中识别个体。带线的散点图显示了三个粒度（Schaefer-100、400和1000）上每个模态的每个相似性度量的平均值。(B)针对每个形态和粒度的相似度矩阵。(C)对于所有的特征矩阵，我们发现其信度高于一致性，GD和SC具有良好的性能，FC和MPC具有良好的结果。总的来说，在所有模式中，更少粒度的分割数据比更多粒度的分割数据具有更高的相似性。GD：测地线距离，SC：结构连接，FC：功能连接，和MPC：微观结构剖面协方差。
2.5 性能
我们在使用不同的MRI序列/参数组合获得的7个不同数据库上测试了micapipe。处理时间取决于图像分辨率、使用FreeSurfer额外处理数据的需要、为生成结构连接而选择的流线数量以及每个数据集获取的类型。处理是在蒙特利尔的Ubuntu 18.04.5 LTS版本工作站上的神经学研究所和医院的脑成像中心（BIC）集群上进行的。最大虚拟内存为6GB，需要6-10个CPU核，以及20 GB的RAM。输出大小取决于图像分辨率和rs-fMRI采集的长度。
2.6 数据和代码可用性声明
一个可扩展文档https://micapipe.readthedocs.io描述了安装、使用、管道步骤、更新、额外特性，并提供了一系列随时使用的教程。所有代码都可以在https: //github.com/MICA-MNI/micapipe上找到，并在通用公共许可证3.0下发布。Micapipe通过投标应用程序（http://bids-apps.neuroimaging.io/apps/）。使用Docker容器和构建相应的奇点容器的详细步骤可以在阅读文档中找到。图表和表的代码可以在补充材料的GitHub存储库中找到（https: //github.com/MICA-MNI/micapipe-supplementary）。
3. 讨论
我们提出了micapipe，一个开放的软件包，以集成和处理原始的多模态MRI数据到结构和功能的人脑网络组织的多种措施。作为一个独立的BIDS应用程序，micapipe输入和输出符合BIDS的MRI数据。它的输出包括跨多个分割的衍生特性，在基于表面和基于体积的参考空间中都可用。值得注意的是，micapipe输出包括区域测量，如大脑形态、微观结构和功能，以及区域间矩阵编码(i)皮层-皮层空间接近性（基于t1加权MRI沿皮层表面的测地线距离分析），（ii）微观结构相似性（来自髓鞘敏感MRI的皮层内轮廓协方差分析），（iii）内在功能连接（从rs-fMRI信号相关性获得），以及iv)结构连接（由扩散MRI束造影估计）。衍生特征可在基于表面、体积和分割的参考空间中使用，包括多达18种不同的皮层和皮层下/小脑的分割。此外，micapipe还提供了个人和组水平的质量控制和中介产品以及最终输出的可视化的高级功能。该管道已经跨多个数据集进行了验证。作为一个融合和分析多模态神经成像数据的统一工具，micapipe为神经科学家提供了一个工作流程，可以跨多个尺度稳健地探索人类大脑组织。
之前已经开发了一系列管道来处理特定模式的MRI成像图像，包括基于T1加权MRI数据生成皮层和皮层下分割的工具，处理功能MRI数据的管道，以及扩散MRI数据处理工具。此外，还开发了一些用于连接组映射的工作流程，允许用户以系统的方式检查结构和功能网络架构。在这些发展的基础上，micapipe为多模态融合和数据处理提供了一个统一的框架。因此，它与Connectome Mapper tool相似，尽管有显著差异。特别是，micapipe包含了一个管道，用于基于表面的皮层内髓磷脂代理映射和微结构轮廓协方差的生成。越来越多的文献强调髓磷脂敏感MRI分析对皮层分割的效用，以评估大脑和认知发育，并探索常见脑疾病中的微观结构失衡。最近的研究表明，协方差模式的分析皮层微观结构轮廓可以产生对大规模网络组织的新描述。这些网络似乎主要受层流分化和神经元密度的系统变化的控制，显示出一个与细胞结构和内在功能连接水平相似的主要组织轴。另一个特征是自动生成皮层-皮层测地线距离矩阵，它索引了折叠皮层表面不同区域之间的接近程度。皮层-皮层测地线距离已被认为与皮层内在的水平连接以及皮层布线成本有关。此外，一些关于宏观大脑组织原理的研究强调，大脑是一个物理嵌入的网络，因此区域间的距离关系可能有助于理解功能系统的地形布局和它们之间形成的联系。因此，距离测量可以作为一个感兴趣的特征进行评估，但也可以作为一个内在变量，人们想要控制在某些情况下的连接分析。
一系列的评估评估了micapipe输出的一致性，研究了来自7个数据集的455个个体的数据。我们的评估集中在区域间矩阵边的一致性，第一个特征向量（梯度），以及三个广泛使用的图理论测量（节点强度、特征路径长度、聚类系数），为多达四种矩阵模式（即测地线距离、功能连接、结构连接、微观结构协方差）。总之，我们的结果表明，第一个梯度在不同的数据集之间总体上具有较高的一致性，并且在不同的模式之间存在一些变化。例如，测地线距离和结构连接梯度显著一致（r>0.95），其次是功能连接和微观结构剖面协方差。与结构连接和测地线距离更静态的测量相比，功能连接测量和相关梯度可能部分受到区域间变化的影响，这排除了数据获取相关的影响。边缘和图导出的测量遵循类似的一致性模式。对稳定性相对较低的微观结构轮廓协方差，需要强调，包括数据集不同的微观结构敏感MRI对比，以T1加权/T2w强度比，定量T1弛豫测量，以及磁化转移成像。虽然这些序列都被认为对皮层内髓磷脂含量敏感，但它们各自的生物物理特异性仍有待于在未来的工作中确定。
通过几种处理工具的成功集成，micapipe提供了多个易于使用的区域间特征矩阵，即结构连接、功能连接、微观结构协方差和测地线距离，以及QC程序。我们的管道得到了一个不断增长的数据和代码共享开放工具生态系统的支持，特别是Github、readthedocs、Docker、BIDS应用程序和repronim/datalad。通过使micapipe公开，我们希望它将有利于未来对人类大脑组织的研究。
4. 材料和方法
Micapipe在符合BIDS的原始T1加权、微观结构敏感、扩散加权和静息态功能MRI数据上运行模块化处理流，以生成完全处理的表面/体积特征以及区域间特征矩阵。在https://micapipe.readthedocs.io/上提供了关于安装、实现以及使用示例和输出文件的详细描述的文档。
4.1 工作流程和主要处理模块
Micapipe要求输入数据集在BIDS中进行格式化。
4.1.1 结构处理
结构处理作用于T1加权图像。结构处理工作流可以执行基于体积（具有命令行选项：-proc_structural）和基于表面(-proc_freesurfer、-post_structural、-GD、--Morphology）处理。工作流将主题数据注册到体积和表面模板，为进一步分析提供了几个有用的结构度量。这些数据包括映射到多个分割方案的测地线距离矩阵（-GD），以及顶点级的皮层厚度和曲率数据（--Morphology）。结构工作流程包括AFNI、FSL、ANTs、Mrtrix3和freesurfer工具。关于使用和输出的进一步信息可以在在线文档的结构处理部分中找到。
proc_structural。初始结构预处理（即-proc_ structural）保持所有数据的体积格式，并在原生处理空间生成一个T1加权图像。每次T1加权运行都被重新定向到LPI方向（即左右、前后、下上）、去倾斜，并指向标准空间（MNI152）。如果在原始数据中发现多个T1加权扫描，它们将与第一次运行线性对齐并取平均。接下来，对平均图像进行强度不均匀性校正，并且强度在0到100之间进行归一化。得到的图像命名为T1nativepro，表示在原生处理空间中的T1加权。T1nativepro是颅骨剥离，首先使用FSL进行皮层下结构分割，组织类型使用FSL FAST进行分类（灰质、白质、脑脊液）。计算对MNI152的非线性配准（0.8mm和2mm分辨率），并生成5组织型（5TT）图像分割，用于解剖约束的束造影。
Proc_freesurfer。皮层表面分割是使用FreeSurfer 6.0从原生T1加权扫描生成的，并按照FreeSurfer目录下的BIDS约定进行排序。我们为已经被质量控制的数据集提供了一个选项，以轻松地将结果集成到管道的目录结构中，并提供了一个在本地分辨率（-hires）下处理体素大小小于1mm3的选项。我们建议用户仔细检查，如果需要，手动纠正freesurfer生成的皮层表面分割。由于micapipe严重依赖于基于表面的处理，较差的分割质量可能会影响下游结果。
Post_structural。后结构处理的第一步是计算从原生freesurfer空间到T1自然空间的仿射配准。然后，它使用之前在-proc_ structural模块中计算的仿射和非线性变换，将一个概率脑图谱从MNI152登记到被试的T1空间。接下来，执行基于表面的fsaverage5注释标签到原生表面的配准，并将本机FreeSurfer空间中的基于表面的分割转换为一个卷。最后，利用变换矩阵将每个体积分割从原生的FreeSurfer带到T1的自由空间。在这个模块的最后一步，管道构建一个conte69-32k的球体，并将conte69-32k的模板重新采样到中厚度的原生表面。
post_structural模块将固有的FreeSurfer空间皮层表面注册到两个不同的标准模板（fsaverage5和conte69），除了将所有皮层分割方案映射到被试的固有表面空间和体积T1空间空间, Micapipe根据解剖、细胞结构、内在功能和多模态方案，在不同的分辨率下提供了18个皮层、皮层下和小脑分割。在micapiae中可用的解剖图谱包括和由FreeSurfer提供的包裹，以及Von Economo 和Koskinas的细胞结构分割研究的近似。此外，我们还包括了类似大小的亚包裹，限制在Desikan-Killiany图谱的边界内，提供了100、200、300和400个皮层包裹的矩阵。基于内在功能活动的分割也包括在几个粒度上(100、200、300、400、500、600、600、700、800、900和1000个节点。最后，我们还提供了一个来自人类连接组项目数据集的360个节点。所有地图集都是在Conte69和fsaverage5表面模板上提供的，并在每个被试的原生表面上提供，以在后续模块中生成特定模式的矩阵。
Morphology。该模块将大脑皮层厚度和曲率的测量值记录到两个不同的模板中。这两种基于表面的形态特征都被注册到Conte69和fsaverage5，并使用半高全宽为10mm的高斯滤波器进行平滑。
GD: geodesic distance。使用workbench工具，沿着每个被试的原生皮层中部表面计算单个GD矩阵。首先，通过识别每个皮层包裹内的顶点与所有其他顶点的欧氏距离最短的顶点，定义一个质心顶点。然后，利用Dijkstra算法计算从质心顶点到中厚度网格上所有其他顶点的测地线距离。值得注意的是，该实现不仅计算共享直接连接的顶点之间的距离，而且还计算按顺序共享一条边的三角形对之间的距离，从而减轻了网格配置对计算距离的影响。顶点GD值平均，以提高计算性能。
4.1.2 扩散加权成像处理
本节描述了在micapipe中实现的所有与DWI相关的处理步骤，这些步骤严重依赖于MRtrix3中的工具。这包括为构建基于束的结构连接矩阵的图像处理准备，以及相关的边缘长度矩阵，都在原生DWI空间。Micapipe 的DWI处理已经为多壳DWI进行了优化，但也可以处理单壳数据。几何性和非均匀性校正将在包含一个或多个编码DWI的反相位编码的数据集中执行。它必须要求所有DWI都有bvec、bval和json文件，并与编码的相位方向和总读出时间相关联。
Proc_dwi。该模块处理DWI扫描，并推导出几个潜在的有用的指标(例如，分数各向异性，平均扩散率)。首先，如果在BIDS目录中有多组DWI扫描，则可以使用严格体注册将它们彼此对齐并连接。然后将所有DWI图像转换为Mrtrix成像格式（mif），该格式编码bvec、bval、相位编码方向和总读出时间（也可以调整应用于壳层的潜在转换的bvec信息）。连接的DWI图像通过Marchenko-Pasteur方法估计PCA域中的数据冗余来进行去噪[MPPCA]。然后，应用吉布斯振铃伪影校正，并从去噪图像中计算残差，用于QC目的。提供反相位编码、磁化率扭曲、头部运动和涡流修正。如果没有提供任何，则只执行运动校正。此外，还应用了离群值检测和替换。在这一步之后，使用eddy_quad来评估运动和非均匀性校正后的扩散图像的质量，并应用非均匀性偏置场校正来完成DWI预处理。接下来，从校正后的DWI中提取b0图像，并线性配准到主结构图像（即T1nativepro）。通过使用先前生成的转换将MNI152脑模板注册到DWI空间来生成DWI脑模板。然后将扩散张量模型拟合到校正后的DWI上，并计算分数各向异性和平均扩散系数图像。对不同组织上的反应函数进行了估计：脑脊液、白质和灰质。这些后来用球面反褶积估计纤维取向分布（FOD）。接下来，对每个组织FOD应用强度归一化。在这种情况下，第二次非线性配准是计算归一化白质FOD和先前线性配准到DWI空间的T1加权图像之间的非线性配准。在大多数数据集中，由此产生的扭曲场允许改进T1加权空间和原生DWI空间之间的配准。最后，将5TT分割图像配准到原生DWI空间，并计算出一个灰质白质界面掩模。为了QC目的，使用iFOD1算法和解剖约束束造影用流线计算轨迹密度图像。此外，如果用户有一个已经处理过的DWI图像，我们提供了跳过处理模块的可能性，并且只运行相应的张量拟合、FOD计算和DWI配准到T1nativepro（flag -dwi_processed）的步骤。此外，如果用户有几个DWI壳层，并且希望单独处理它们，则可以运行管道，指定使用-dwi_main处理shell，并使用-dwi_acq处理获取的名称。
SC: structural connectome generation。结构连接由Mrtrix3从先前模块的预处理DWI数据中生成，皮层下和小脑分割非线性注册到原生DWI空间。首先，使用iFOD2算法和3组织解剖约束束造影生成具有4000万流线（默认但可修改，最大束长度= 400，最小长度= 10，截止= 0.06，步骤= 0.5）。计算得到的束造影的第二束密度图像（TDI）用于QC。默认情况下，整个脑束造影会在此模块的末尾被删除，但可以使用选项“-keep_tck”来保留。接下来，采用脑束图的球面反褶积知情滤波[SIFT2]来重建由横截面乘数加权的全脑流线。然后将重建的横截面加权流线映射到每个分割方案，(i)皮层，（ii）皮层和皮层下，（iii）皮层、皮层下和小脑区域。这些也被扭曲到DWI原生空间。将节点间的连接权值定义为加权流线计数，并生成边长度矩阵。
4.1.3 静息状态功能磁共振成像处理
该模块处理rs-fMRI扫描，为构建功能连接做准备。该管道对用于失真校正的反相位编码的自旋回波图像进行了优化。该管道主要基于FSL和AFNI的体积处理工具，以及自由曲面和工作台。
最初的fMRI处理步骤包括去除前五个卷体，以确保磁场饱和度，图像重定向（LPI），以及运动和失真校正。运动校正是通过将所有时间点体积登记到平均体积来执行的，而失真校正利用在rs-fMRI扫描中获得的主相位和反相位场图。使用带有默认训练集的ICA-FIX分类器或用户输入的自定义训练集去除有害变量信号，或通过选择白质、脑脊液和全局信号回归。此外，使用FSL提供的运动异常值输出，对具有运动峰值的时间点进行回归。使用基于边界的配准将体积时间序列平均注册到本地Freesurfer空间，并使用三线性插值映射到单个表面模型。原生表面和模板映射的皮层时间序列经过空间平滑（高斯核，FWHM = 10 mm），随后在由几种分割方案定义的节点内进行平均。还提供了皮层下和小脑时间序列，并在皮层时间序列之前附加。
FC: functional connectome generation。单个的rs-fMRI时间序列被映射到单个的表面模型。天然表面映射时间序列注册到标准表面模板。表面模板映射的时间序列在皮层包内平均。皮层下和小脑的分割被扭曲到每个被试的原生rs-fMRI体积空间，并用于提取每个节点内的时间序列。单个的功能连接是通过交叉关联所有的节点的时间序列而产生的。
4.1.4 微观结构处理和微观结构轮廓协方差（MPC）矩阵生成
该模块从定量MRI对比中采样皮层内强度，在原生表面网格的每个顶点生成一个依赖于深度的皮质内强度前文件。通过分割和交叉关联的节点强度，该模块生成MPC矩阵。这种方法已经应用于整个皮层，以及目标结构如脑岛。第一个处理步骤是一个基于边界的配准，从定量成像体积（默认）或输入微结构敏感的图像对比度到Freesurfer原生空间。然后，在自由曲面之前定义的皮层边界和白层边界之间生成16个等体积表面。使用https://github.com/kwagstyl/surface_tools生成皮层内等体积面。最接近颗粒边界和白层边界的表面被丢弃，以最小化部分体积效应，从而产生14个表面。对表明模板进行基于表面的配准，并对每个包裹内的顶点级强度轮廓取平均值。通过控制平均皮层范围强度分布的部分相关，节点轮廓在皮层套膜上交叉相关。当平均皮层范围的强度分布时，一些区域被排除在外，包括左/右内侧壁，以及非皮层区域，如胼胝体和胼胝体周区域。
4.2 质量控制
Micapipe包括一个集成的QC模块，它可以在处理过程中的任何时候运行。此步骤生成组级和个人特定的QC报告，允许用户识别丢失的文件，验证注册性能，并检查需要进一步检查的输出。单个QC生成一个html报告，其中包含每个处理步骤的详细信息（图2A）。该报告包含不同的选项卡，每个模块一个：每个模块的主要输入和输出、处理步骤的主要参数（从micapipe生成的元数据json侧板文件中获得）、主要输出的体积可视化、主要配准的可视化、管道生成的不同表面、原生表面上的分割、结构连接体矩阵、功能连接体矩阵、测地线距离矩阵、微观结构强度轮廓和连接体以及微观结构轮廓（每个皮层深度的图像强度）。组级QC生成一个用颜色编码的表(包含被试的行和模式的列, 图2B）。
4.3 附加特性
4.3.1 自动捆绑分割
微纤维束库还包括一个可选的automatic virtual dissection该工具是使用Mrtrix3和ANTs实现的XTRACT的改编，其主要目的是将纤维束造影分割成主要的白质束。自动束分割使用已经建立的自动解剖协议，手动调整以获得最佳性能。全脑束造影的质量将决定脑束分离的质量。强烈建议提供超过100万条流线的束造影，并对任何误差进行QC。Mrtrix3中提供的解剖约束束造影（ACT）和球形反褶积知情滤波（SIFT）等策略，应该有助于获得这种高质量的束造影。为了处理一个非线性（SyN）的本地FA地图的FA图集（FMRIB58_FA_1mm）配准计算。然后将生成的转换应用到每个包协议，以将它们注册到本机FA空间（DWI）。最后，根据解剖方案对每个白质束进行过滤。
4.3.2 匿名功能
在micapipe存储库中提供了一个匿名化用于数据共享的绑定目录中的解剖图像的功能。原生结构图像被匿名化，用三种不同的方法之一进行去识别：去脸、线性重构或非线性扭曲场重构。该工具使用了一个自定义模板和一组专门开发的ROI来识别面部和颅骨。全头部模板是使用从MICA-MICs数据集中随机选择的60名健康个体的T1加权图像（分辨率为0.8×0.8×0.8×0.8 mm）创建的。在没有任何掩模的情况下进行主体间非线性配准，然后使用归一化图像的平均值建立模板。生成了三个面具：一个覆盖面部的ROI，一个大脑面具，和一个大脑和颈部面具。与其他算法不同，micapipe_anonymize支持不同的解剖模式（例如，定量T1图）。
4.4 特征矩阵
除了表面和分割，micapipe输出多达四个区域间矩阵：结构连接（SC）、功能连接（FC）、测地线距离（GD）和微观结构轮廓协方差（MPC）。GD和MPC矩阵的行和列遵循与分割相关联的注释标签定义的顺序（参见micapipe存储库中的分割），包括左右内侧壁的唯一条目。例如，Schafer-100矩阵的行和列条目按：左半球皮层包裹和右半球皮层包裹排序。FC和SC基质遵循相同的顺序，尽管皮层下和小脑结构的条目是在皮层包裹之前附加的。因此，Schafer-100 FC和SC矩阵的行和列条目按：皮层下结构和海马（左7个，右7个），小脑节点（34个区域），左半球皮层包裹和右半球皮层包裹排列。所有包裹的顺序及其在每个体积包装中对应的标签都记录在微粒子存储库（包裹/单元）中提供的查找表中。关于输出连接的组织和可视化的进一步信息可以在文档的相应部分中找到。
4.5 验证试验
管道测试了455人来自七个数据集的被试：MICA-MICs，EpiC-UNAM，Cam-CAN，SUDMEX，MSC和7T-Audiopath。EpiC-UNAM由两个独立的获取组成：一个横断面获取和一个纵向获取。每个数据集的获取和处理细节可以在在线文档的“处理数据库”一节中找到。
4.5.1 个体间一致性
我们在每个矩阵、矩阵边和三个广泛图的第一特征向量/梯度水平上评估了主体间的一致性。对三个选定的包裹（Schafer-100、400和1000）进行了评估。个体间的一致性被量化为每个被试测量和每个模式的组平均测量之间的斯皮尔曼相关性。该法应用于梯度1、边缘和三个图特征（图3）。
为了生成梯度，我们使用了脑空间，有以下选项：归一化角核，使用alpha=0.5的扩散嵌入和自动估计扩散时间。组水平的梯度是由被试水平的皮层矩阵的平均值构建的。对于MPC、FC和GD，矩阵按行设置阈值，以保留前20%的边缘。对SC矩阵进行对数变换，以减少连接强度的方差，但不设置阈值。此外，考虑到弥散束造影在绘制半球间纤维方面的局限性，我们分别对左右半球进行了SC分析。半球也分别分析了GD梯度，因为这里使用的基于表面的测地线距离测量是在不同的半球表面球上计算的。对于每个被试，我们使用Procrustes rotations将第一个梯度对齐到每个模式的组水平梯度，并计算相关性作为被试间一致性的度量。
图形特征：图形测量值使用图形R包（igraph.org/r）进行计算。我们重点研究了三个广泛使用的图论参数，即节点强度、特征路径长度和聚类系数。我们计算了聚类系数作为隔离的度量，它提供了关于网络中本地连接级别的信息。特征路径长度量化了具有短路径长度的网络集成，表明了全局高效的网络。采用Dijkstra算法计算逆距离矩阵，将无限路径长度替换为最大有限长度。最后，我们计算了强度来表征单个节点的相关性。FC强度仅用正值计算。使用与扩散图嵌入相同的阈值设置，对GD、MPC和FC矩阵进行阈值设置，以保留前20%的边缘，并使用无阈值的加权网络来分析SC。
4.5.2 数据集间相似性
为了评估跨数据集的稳定性，我们计算了每个MRI模态的每对数据集的组水平测量之间的Spearman相关系数（图4）。
4.5.3 重测相似性
为了评估micapipe在重测场景中产生可重复结果的能力，我们使用了53名从人类连接组项目中完全获得的被试。我们将run-1作为测试，将run-2作为功能和结构模式的重新测试。对于弥散MRI，我们处理DWI_dir95作为检验，DWI_dir96作为重测。MPC的计算使用T1w/T2w图像，每个图像的run-1和run-2。我们使用所有行的皮尔逊相关性计算每个受试者矩阵之间的相似性，每行表示单个节点的相似性，然后通过平均所有节点的相关性，产生矩阵之间的单一相似性值。该程序在所有对被试之间进行，为每个模式（GD、SC、FC和MPC）和三个选定的分割块（Schaefer-100、400和1000生成被试重测相似度矩阵；图5A和B）。我们通过分割来量化每个模态的个体内和个体间的矩阵相似性。个体内部的相似性被平均来衡量可靠性，通过模态（矩阵对角线）来表明一个个体的处理一致性的程度。个体间的相似性被平均，以产生处理矩阵（三角矩阵）的种群均匀性的度量。理想情况下，处理后的矩阵应该是可靠的（即高信度），并保持个体间的差异（即低一致性）。因此，高可靠性和低一致性是可取的。此外，我们使用了一种可识别性的度量方法，它量化了如何基于矩阵特征从群体中识别个体。可识别性是通过个体内部和个体间相似性均值的差异除以两个分布的合并标准差来计算的。
4.6 版本控制和容器
Micapipe可以通过一个Docker容器来执行，我们提供了如何通过直接从Docker中心提取或转换局部图像来将其转换为奇异图像的信息。每个新版本的micapipe都被上传和标记，变化被记录下来。当前发布的新版本是v.0.1.2。我们的目标是保持持续的整合。此外，我们的管道采用了BIDS应用程序和可重复神经成像计算中心的标准。
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