肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第四大原因。尽管免疫疗法已经在多种肿瘤中取得令人瞩目的进展,肝细胞癌对免疫治疗的反应却不如人意,这使免疫疗法在肝癌的运用中受到限制。
近日,香港大学的研究团队就肝癌对PD-1抑制剂的耐药机制进行了探索,并在顶级期刊《GUT》发表了他们的研究成果,为解决PD-1的耐药问题迈出了关键的一步。
研究团队发现,肝细胞癌患者中Δ42PD-1阳性T细胞的比例明显升高。Δ42PD-1是PD-1的可变剪切亚型,之前有研究表明,Δ42PD-1与PD-1不同,它并不通过与PD-L1/L2的相互作用发挥其生物学功能。因此,与PD-1阳性T细胞相比,Δ42PD-1阳性T细胞的肿瘤杀伤功能受到抑制。而且,由于PD-1抑制剂和Δ42PD-1的单克隆抗体并不能互相识别,所以PD-1抑制剂在治疗Δ42PD-1介导的癌症时疗效就非常有限。
为了弄清楚Δ42PD-1在肝细胞癌的发生发展和免疫治疗中的作用,研究团队招募了74名肝细胞癌患者,收集了他们的肿瘤组织、癌旁正常组织以及外周血单个核细胞。这些患者中,有41名接受了根治性切除手术、28名接受了纳武利尤单抗治疗、5名接受了帕博利珠单抗治疗。
研究团队发现,与健康人相比,患者外周血单个核细胞中的Δ42PD-1阳性T细胞比例明显升高,主要以Δ42PD-1阳性CD8阳性T细胞为主,一些患者的占比高达70%。
在患者的肿瘤组织中也发现了Δ42PD-1阳性T细胞的浸润水平升高,且其浸润水平与患者的肿瘤分期相关。
无论在外周血单个核细胞中,还是在肿瘤组织中,Δ42PD-1阳性T细胞越多,PD-1阳性T细胞就越少;Δ42PD-1阳性T细胞越少,PD-1阳性T细胞就越多,它们之间呈明显的负相关关系。
Δ42PD-1阳性T细胞如何影响到免疫治疗?
通过单细胞测序,研究团队发现,Δ42PD-1阳性T细胞比PD-1阳性T细胞表现出更强的细胞应激反应和细胞耗竭水平,其细胞增殖和细胞毒性受到更强的抑制。体外实验进一步证实了这个发现:与PD-1阳性T细胞相比,Δ42PD-1阳性T细胞表达更多的抑制性分子,而IFN-γ、白介素-2、TNF-a等细胞因子的分泌和细胞增殖水平明显变弱。
研究团队发现,在PD-1抑制剂治疗后,患者外周血单个核细胞中Δ42PD-1阳性T细胞占比显著增加,Δ42PD-1阳性CD4阳性T细胞耗竭水平上升,增殖水平下降。这些结果表明,Δ42PD-1阳性T细胞与PD-1抑制剂治疗耐药相关。
把Δ42PD-1作为靶点,是否可以解决耐药问题?
答案是肯定的。研究团队在人肝细胞癌小鼠模型上进行了试验,使用Δ42PD-1的单抗CH101治疗小鼠,结果发现,CH101对肿瘤的抑制作用比纳武利尤单抗更为显著。
研究团队还意外发现CH101的治疗作用依赖于Toll样受体家族成员TLR4的表达。原来,Δ42PD-1可以激活肝细胞癌中TLR4信号通路,诱导白介素-6等促炎因子的产生,从而促进肝细胞癌的进展。而CH101通过阻断Δ42PD-1与TLR4信号之间的传导,发挥治疗作用。
这项研究有望为肝细胞癌的治疗提高新的治疗靶点及潜在药物,同时也为寻找其它由Δ42PD-1或其它PD-1亚型调节的肿瘤提供了思路。
参考文献:
Tan Z, Chiu M S, Yang X, et al. Isoformic PD-1-mediated immunosuppression underlies resistance to PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma patients[J]. Gut, 2022.
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