scATAC:人类基因组的染色质可及性图谱-Discussion

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scATAC:人类基因组的染色质可及性图谱
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详细了解控制人体内基因表达的调控程序对于理解人类发育和疾病发病机制具有重要意义。在这里，作者使用单细胞 ATAC-seq 分析了代表广泛人体器官系统的 30 个成人人体组织的 615,998 个细胞中的染色质可及性，并将该数据集与来自人类胎儿组织的单细胞染色质可及性数据相结合。

作者绘制了 222 种胎儿和成人细胞类型中价值 120 万的 cCRE 的活动状态，弥合了人类基因组中候选调控元件注释中细胞类型分辨率的关键差距。这项工作突出了整合来自多个来源和时间点的人类 sci-ATAC-seq 数据集的价值。未来，将这些数据与规模、广度和深度不断增加的新人类单细胞数据集相结合，将有助于全面了解人类细胞类型在整个生命周期中的基因调控特征。

尽管全基因组关联研究 (GWAS) 已被广泛用于增强作者对多基因人类特征的理解并揭示复杂疾病的临床相关治疗靶点，但迄今为止，新变异的发现远远超过了作者解释其分子功能的能力。因此，当前研究的两个中心目标是将单个人类细胞类型与复杂性状联系起来，并利用 cCRE 图来解释特定非编码风险变体的分子功能。

通过将作者的数据集与cutting-edge methods一起应用，以优先考虑 LD 中可能的因果变异，将远端 cCRE 与推定的靶基因联系起来，并预测因风险变异而改变的基序，作者揭示了数千种细胞类型-性状关联并创建了一个框架来系统地解释非编码风险变体。例如，作者强调了可能与溃疡性结肠炎相关的变异 rs16940186。这种风险变异可能通过在胃肠道上皮特异性增强子中为 ETS 家族 TFs 创建一个结合位点来增加胃肠道上皮细胞中 IRF8 的表达，从而改变肠上皮细胞对炎性细胞因子的转录反应。

在功能验证实验之前，作者的结果表明，靶向 GI 上皮细胞中的 IRF8 可能是溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点。随着具有详细表型、全基因组测序工作和使用长读长技术捕获结构变异的附加关联研究的大型队列中的未来 GWAS 变得可用，作者预计这种组合的资源和框架将继续用于解释分子功能非编码遗传变异。因此，该资源为以细胞类型分辨率分析跨人体器官系统的基因调控程序奠定了基础，并加速了与复杂人类疾病和表型相关的非编码序列变体的解释。可以在 http://catlas.org/humanenhancer 访问和探索数据集。