2023-04-13

Nature | 人类和细菌不同核糖体解码机制提示新的药物设计思路

原创 图灵基因 图灵基因 2023-04-13 10:11 发表于江苏

圣裘德儿童研究医院的科学家报告说，人类核糖体解码信使RNA（mRNA）的速度比细菌核糖体慢10倍，但更准确。这项发表在《Nature》杂志上的研究“mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria”，结合了结构生物学方法来更好地理解核糖体的工作原理。

研究小组确定了人体中该过程减缓的地方，这将为开发治疗癌症和感染的新疗法提供有用的信息。

作者写道：“在所有物种中，核糖体都是通过使用氨酰基-tRNA基质忠实地解码信使RNA（mRNA）核苷酸序列来合成蛋白质的。目前对解码机制的了解主要来源于对细菌系统的研究。尽管关键特征在进化过程中是保守的，但真核生物比细菌实现了更高保真的mRNA解码。”

研究人员写道：“在人类中，解码保真度的变化与衰老和疾病有关，是病毒和癌症治疗中潜在的治疗干预点。在这里，我们将单分子成像和冷冻电子显微镜方法相结合，来检查人类核糖体保真度的分子基础，以揭示解码机制在动力学和结构上都与细菌不同。尽管解码在两个物种中都是相似的，但氨酰基tRNA运动的反应坐标在人类核糖体上发生了改变，并且这个过程慢了一个数量级。

“这些区别来自于人类核糖体中的真核特异性结构元素和真核延伸因子1A（eEF1A），它们共同协调每个mRNA密码子上忠实的tRNA掺入。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间解释了如何在真核生物物种中实现和调节解码保真度的提高。”

通过对细菌和人类核糖体的机制研究，研究人员可以了解它们的异同，从而开发药物和了解疾病。许多抗生素通过靶向细菌核糖体起作用。在人类中，核糖体解码mRNA的准确程度的变化与衰老和疾病有关，这是一个潜在的治疗干预点。目前的研究对感染和癌症的治疗具有指导意义。

“几十年来，人们对细菌进行了很好的研究，但我们所做的那种细致的机制研究，在人类核糖体上却缺失了。”通讯作者、圣裘德结构生物系的Scott Blanchard博士说，“我们对人类核糖体很感兴趣，因为它们是寻找癌症和病毒感染新疗法所需的靶点。”

“我们想知道人类核糖体读取遗传密码的速度有多快，多快能找到与mRNA互补的tRNA。”共同第一作者Mikael Holm博士解释道，“我们发现，人类核糖体的这一过程比细菌的慢10倍左右。但这种减缓增加了准确性，因为众所周知，人类核糖体在翻译代码方面比细菌核糖体更准确。”

具体而言，研究人员发现，虽然人类和细菌都能解码mRNA，但在解码过程中，氨酰基tRNA运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，而且明显更慢。这些差异源于人类核糖体和人类延伸因子eEF1A中的结构元素，它们共同负责为每个mRNA密码子（序列片段）忠实地结合正确的tRNA。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间可能解释了人类核糖体如何实现更高的解码准确性。

“通过我们的冷冻电镜结构研究，我们能够将人类核糖体结构解析到原子分辨率，揭示了人类核糖体中存在的rRNA和蛋白质修饰、离子和溶剂分子等前所未有的特征。”共同第一作者Kundhavai Natchiar博士指出，“这些特征很好地描述了药物分子与人类核糖体相互作用的分子基础，这对于基于人类核糖体的药物设计和发现是必不可少的。”