近年来，CD19 CAR-T细胞疗法的出现，已经改变了难治性急性淋巴细胞白血病的治疗方式。这种疗法在一些孩子身上取得了很好的效果，但是也有大约60%的孩子在接受治疗后的一段时间内，癌病又会反复发作。这主要是因为这些改造过的免疫细胞在体内不能长时间存活，或者是癌细胞变得不再带有CD19标记，从而逃避了免疫细胞的攻击。
为了弄清楚哪些CAR-T细胞能够长期在人体内存活，发挥抗癌作用，研究人员对CARPALL试验中10名患儿的CD19 CAR-T细胞进行了系统分析，包括输注产品以及输注后长达5年的连续血液和骨髓样本。
他们在治疗的不同阶段从患者的血液或骨髓中取出CAR-T细胞，通过单细胞测序发现，在治疗的不同阶段，CAR-T细胞的类型和它们的基因表达模式都会发生变化。
在治疗的早期，CAR-T细胞主要是CD8+T细胞，这些细胞在我们的身体中起着攻击和杀死癌细胞的作用。随着治疗的进行，CAR-T细胞的类型变成了双阴性T细胞，它们不表达CD4和CD8两种主要的T细胞表面受体。目前，科学家们尚未完全了解其所有功能和生物学作用，但有研究指出，双阴性T细胞可以通过抑制或促进其他免疫细胞的活性来影响免疫反应，并可能参与免疫反应中的抗肿瘤活性。
CAR-T细胞的基因表达模式也会发生变化。在治疗的早期，CAR-T细胞的基因表达模式主要与细胞的增长和活动有关，这可能是因为在制备CAR-T细胞的过程中，这些细胞被激活，使得它们能够快速增长并攻击癌细胞。然而，随着治疗的进行，CAR-T细胞开始表达更多与细胞毒性和杀伤目标细胞相关的蛋白质——粒酶。
科学家们在另外两名患有慢性淋巴细胞白血病的成年患者身上，也发现了与儿童患者相同的CAR-T细胞特征。他们接受了不同的CD19 CAR-T细胞产品治疗，并且已经持续缓解十年。这个发现表明，这种持久性转录特征可能是长期有效的CAR-T细胞的通用特征。
进一步的研究发现了一些可能影响CAR-T细胞持久存在的关键基因，包括GZMH、GZMB和GZMK。它们都是编码粒酶的基因，粒酶是一种可以帮助免疫细胞杀死病毒或癌细胞的蛋白质。
研究人员发现，那些同时表达GZMK基因的CAR-T细胞，还会表达其它一些与免疫细胞的功能有关的基因。例如，LTB基因与免疫细胞的效应功能有关，CD27和IL7R基因与免疫细胞的记忆功能有关，CD28基因与免疫细胞的激活功能有关。这可能意味着，这些CAR-T细胞在杀死癌细胞的同时，还能记住癌细胞的特征，并在癌细胞再次出现时迅速激活，从而实现持久的抗癌效果。
另一方面，那些同时表达GZMH和GZMB基因的CAR-T细胞，还会表达FGFBP2和ZEB2基因，使得CAR-T细胞通过其它机制来抑制癌细胞的生长。
这些发现为我们提供了更深入理解CAR-T细胞如何持久抵抗癌症的新视角，并可能为改进CAR-T细胞疗法提供新的策略。
参考文献：
Anderson N D, Birch J, Accogli T, et al. Transcriptional signatures associated with persisting CD19 CAR-T cells in children with leukemia[J]. Nature Medicine, 2023: 1-10.
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