TFEB（转录因子EB）调节参与巨自噬/自噬过程的多个基因，在寿命决定中起关键作用。然而，调节 TFEB 活性的详细机制尚不完全清楚。
2022年8月8日，空军军医大学杨倩及埃默里大学毛子旭共同通讯在Autophagy（IF=13）在线发表题为“Regulation of TFEB nuclear localization by HSP90AA1 promotes autophagy and longevity”的研究论文，该研究确定了HSP90AA1 在调节 TFEB 中的作用。在基础条件下，HSP90AA1 在 Ser 595 处被 CDK5 磷酸化。这种磷酸化抑制了 HSP90AA1，破坏了其与 TFEB 的结合，并阻碍了 TFEB 的核定位和随后的自噬诱导。前自噬信号以 HSP90AA1 依赖性方式减弱 CDK5 活性并增强 TFEB 功能。
自噬诱导后，抑制 HSP90AA1 功能或降低其表达会显著减弱 TFEB 的核定位和转录功能。在没有食物源细菌的情况下，HSP90AA1 介导的 TFEB 直系同源物调节参与了秀丽隐杆线虫的延长寿命。总的来说，这些研究结果表明，这种调节过程在调节 TFEB、自噬和寿命方面发挥着重要作用。
衰老是维持体内平衡的渐进性失衡。它被描述为损伤的积累，包括细胞中受损和聚集的蛋白质和细胞器。自噬的功能是维持细胞稳态，并在细胞质量控制中发挥关键作用。与衰老相关的主要过程，如活性氧的增加、线粒体损伤的清除、营养感应和基因组不稳定性都集中在溶酶体和自噬上。各种研究表明，多种 ATG（自噬相关）蛋白的表达和自噬活性随着年龄的增长而下降。例如，在人脑正常衰老过程中，关键自噬基因（如 ATG5 和 ATG7）的表达下调 。相反，自噬的诱导延缓衰老并延长寿命。因此，自噬在衰老中起着关键作用，高自噬活性与衰老延迟有关。
自噬和溶酶体机器受到高度调节。TFEB（转录因子 EB）是碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸-拉链 (bHLH-Zip) 转录因子的家族成员，已被确定为自噬和溶酶体生物发生的关键调节因子。TFEB促进多种自噬和溶酶体基因的转录，在调节自噬、溶酶体生物发生和代谢方面发挥重要作用。在秀丽隐杆线虫中， TFEB 同源物 HLH-30 的过度表达导致寿命延长。TFEB 活动通过包括空间分布在内的多种机制受到严格调控。在静止或营养丰富的条件下，TFEB 被隔离在细胞质中并保持转录无活性。在饥饿或溶酶体应激等信号传导后，TFEB 从隔离中释放出来并主动转移到细胞核以促进其靶基因的转录。然而，在衰老和长寿中调节 TFEB 的信号传导机制仍有待确定。
HSP90AA1（热休克蛋白 90 α 家族 A 类成员 1）是一种高度保守的分子伴侣，在真核细胞中普遍表达。通过与共同伴侣和数百种客户蛋白的相互作用，HSP90AA1 参与许多细胞过程并执行依赖于组织器官的多种功能。有趣的是，抑制 HSP90AA1 的表达已被证明会降低 Age-1(hx546) 的寿命，这是一种长寿突变体，但不是野生型蠕虫。然而，介导 HSP90AA1 潜在长寿效应的特定下游靶点尚未阐明。多项研究报道 HSP90AA1 与 BECN1、ULK1 和 MAP1LC3A相互作用，提高了 HSP90AA1 可能在调节自噬中发挥重要作用的可能性。
最近，还表明除了其伴侣活性外，HSP90AA1 在调节转录机制中也起着重要作用。它有助于各种转录因子的折叠并促进它们的核转位。然而，HSP90AA1 是否影响与自噬相关的转录因子，尤其是 TFEB，仍然未知。
HSP90AA1 是饥饿诱导的 TFEB 靶基因表达所必需的（图源自Autophagy ）
包括磷酸化在内的翻译后修饰调节 HSP90AA1 活性。几种激酶如 PRKA/蛋白激酶 A、PRKCG/PKCγ（蛋白激酶 C γ）和 CSNK2（酪蛋白激酶 2）已被证明可磷酸化 HSP90AA1 并影响 HSP90AA1 伴侣功能。组织样本的定量质谱-磷酸蛋白质组学分析表明，HSP90AA1 可以在 Ser595 位点被磷酸化 。尽管 Ser595 位于 CDK5（细胞周期蛋白依赖性激酶 5）的推定磷酸化共有位点，但尚未通过实验确定负责磷酸化 Ser595 的激酶的身份。
在这项研究中，确定了一种新机制，通过该机制，信号与 TFEB 结合以调节自噬-溶酶体途径。该研究发现 HSP90AA1 与 TFEB 相互作用以在信号传导时促进 TFEB 核转位，这对于诱导自噬很重要。CDK5 是一种已知参与神经退行性变的重要激酶，可磷酸化 HSP90AA1 并负调控 HSP90AA1-TFEB 相互作用。HSP-90/HSP90AA1 介导的 HLH-30/TFEB 在细胞核中的增强在饥饿诱导的秀丽隐杆线虫寿命延长中起重要作用。因此，该研究将 HSP90AA1-TFEB 确立为参与促进细胞和模型动物自噬和寿命的关键调节途径。
参考消息：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2105561
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