肺癌预后不良占全球新发病例和死亡的大多数。肺癌最常见的亚型是肺腺癌，尤其是在非吸烟者中。目前驱动突变的分子谱正在指导靶向治疗，肿瘤细胞中PD-L1的表达用于预测使用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的反应。肿瘤免疫学最新研究进展表明，不仅癌细胞，肿瘤微环境也可以指导精准医疗。由于细胞的多样性和微环境的复杂性，使得人们对肿瘤微环境进行全面深入的表征研究极具挑战性。
本研究由Alexandra Trinks和Philip Bischoff等在 Oncogene 杂志上发表，题目为 Single-cell RNA sequencing reveals distinct tumor microenvironmental patterns in lung adenocarcinoma ，研究通过对10例肺腺癌和10例正常肺组织的单细胞测序数据分析，揭示了异质性的癌细胞转录组及其反映的组织学分级和致癌途径活性以及两种不同的微环境模式。
01 单细胞RNA测序揭示肺腺癌的细胞多样性
本研究首先对单细胞测序所获得的114,489个高质量细胞进行了注释，包含上皮细胞（20,450）、免疫细胞（89,766）以及基质细胞（4,273），这表明免疫细胞转录组高表达，上皮细胞的转录组表达因组织不同而表现出不同特征，在肉瘤样本中<12%,腺泡癌样本中>40%。上皮细胞在不同的患者中表现最高的异质性。
02 肿瘤上皮细胞的肿瘤异质性反映了分化梯度
为了进一步剖析上皮细胞在不同患者间的异质性，本研究对上皮细胞进行了亚群细分，根据组织来源将上皮细胞分为正常/肿瘤上皮细胞，在正常上皮细胞中，有肺泡1型/2型，club细胞，纤毛细胞和少量的神经内分泌细胞。尽管肿瘤之间存在异质性，但不同患者上皮肿瘤转录组也存在共同特征。为了强调肿瘤之间的相似性，上皮转录组使用低维UMAP，肿瘤细胞按组织学亚型而不是按照患者聚集，第一主成分（PC1）沿组织学等级呈梯度分布。此外，本研究发现在“肺泡/club细胞样”肿瘤上皮细胞中PI3K信号传导得分较高，“未分化”的JAK/STAT、缺氧、EGFR和TGFβ信号传导的通路活性评分较高。这些结果表明不同肺腺癌患者的肿瘤上皮细胞在从未分化到肺泡/club细胞样表型的谱系上表现出的转录模式与不同的致癌途径活性相关。
03 肺腺癌的肿瘤微环境具有两种模式
为了分析肿瘤微环境中可变细胞的患病率，该研究计算了患者骨髓、淋巴、内皮和成纤维细胞/肌肉细胞的比例，主成分分析结果表明，肿瘤基于肿瘤微环境的细胞组成形成的亚群有两种模式，一种是肿瘤以正常肌成纤维细胞、非炎症性单核细胞来源的巨噬细胞、NK细胞、髓样树突状细胞和常规T细胞为标志的N³MC模式；另一种肿瘤的特征是癌症相关的肌成纤维细胞，促炎单核细胞来源的巨噬细胞，浆细胞样树突状细胞和耗竭的CD8+T细胞，称为CP²E模式。
结论和意义
本研究采用单细胞RNA测序方法分析肺腺癌肿瘤微环境中的肿瘤上皮细胞及相关非恶性细胞。研究发现患者肿瘤微环境的异质细胞组成遵循与癌细胞分化等级相关的特定模式，揭示了微环境模式的潜在预后相关性，并可能有助于预测治疗反应并发现未来治疗方法的可能靶细胞群。
参考文献：
Bischoff P, Trinks A, Obermayer B, Pett JP, Wiederspahn J, Uhlitz F, Liang X, Lehmann A, Jurmeister P, Elsner A, Dziodzio T, Rückert JC, Neudecker J, Falk C, Beule D, Sers C, Morkel M, Horst D, Blüthgen N, Klauschen F. Single-cell RNA sequencing reveals distinct tumor microenvironmental patterns in lung adenocarcinoma. Oncogene. 2021 Dec;40(50):6748-6758. doi: 10.1038/s41388-021-02054-3. Epub 2021 Oct 18. PMID: 34663877; PMCID: PMC8677623.
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