已有研究表明，作为人类大脑基本特征的大脑功能模块化组织会随着成年期的发展而发生变化。然而，这些研究假设每个大脑区域都属于一个单一的功能模块，尽管已经有趋同的证据支持人类大脑中功能模块之间存在重叠。为了揭示年龄对重叠功能模块组织的影响，本研究采用了一种重叠模块检测算法，该算法不需要对年龄在18 - 88岁之间的健康队列(N = 570)的静息态fMRI数据进行事先了解。推导出一系列的测量来描述重叠模块结构的特征，以及从每个参与者中识别出的重叠节点集(参与两个或多个模块的大脑区域)。年龄相关回归分析发现，重叠模度和模块相似度呈线性下降趋势。重叠节点数目随年龄增长而增加，但在脑内的增加并不均匀。此外，在整个成年期和每个年龄组内，节点重叠概率始终与功能梯度和灵活性呈正相关。此外，通过相关和中介分析，我们发现年龄对记忆相关认知表现的影响可能与重叠功能模块组织的变化有关。同时，我们的研究结果从大脑功能重叠模块组织的角度揭示了与年龄相关的分离减少，这为研究成年期大脑功能的变化及其对认知表现的影响提供了新的视角。
1. 简介
随着全球老龄化的加剧，寿命研究已成为一个热点。在神经科学领域，绘制人类大脑网络(即人类连接组)在整个生命周期中的变化可以增强我们对神经认知发展和衰退的理解。近年来的研究通常通过图论的拓扑测度来探讨脑功能网络的年龄相关性变化。具体而言，以往对脑功能网络的研究发现，局部效率随寿命呈倒u型轨迹，最短路径长度和平均聚类系数与年龄相关呈线性增加。此外，研究发现，随着寿命的延长，额叶和枕叶的节点间度降低，而额叶后叶和顶叶的节点度和节点效率提高。这些发现表明，年龄可以影响大脑网络的功能分离(即局部效率和聚类系数)和整合(即最短路径长度和节点间性)。
模块来自于网络的分解，是内部强耦合但外部弱耦合的子成分。功能模块化组织作为人脑功能网络的重要拓扑特征，得到了广泛的研究。功能模块化组织的三个基本特征已被揭示:1)模块的识别在每个个体中表现出高重现性;2)每个模块对应于特定的认知表现，如视觉网络(VIS)支持视觉感知，额顶叶网络(FPN)参与启动和调节控制;3)模块化可以促进大脑适应并增加对环境变化的灵活性，并防止灾难性遗忘。模块是内部紧密连接但与其他模块松散连接的子网。因此，神经学家经常将模块命名为网络，如视觉网络、默认模式网络。在本文中，为了保持与以往文献的一致性，并帮助读者严格区分模块和网络的概念，我们只在使用模块化分区时将模块称为网络，且模块在之前已经被命名为网络。最近，一些研究集中在与年龄相关的大脑功能模块组织的变化，并表明随着年龄的增加，大脑分离减少。具体而言，较低的模块度伴随着较弱的模块内功能连通性，而更强的模块间功能连通性贯穿整个寿命期。年龄相关性的功能模块化变化主要位于默认模式网络(DMN)、背侧注意网络(DAN)、VIS和FPN。此外，这些与年龄相关的功能模块结构变化与认知控制和注意表现相关。
目前，上述年龄相关研究中使用的模块检测方法主要集中在非重叠模块上，即每个大脑区域只属于一个模块。然而，神经成像研究表明，人类大脑功能网络更有可能承担重叠的模块组织，其中一个大脑区域可以参与多个功能模块。以往的研究不仅提供了丰富的证据支持功能模块之间存在重叠，但也暗示重叠的概念可能为以更现实的方式解释人类大脑与认知功能之间灵活多变的关系铺平道路。特别是，研究重叠功能模块结构(包括重叠模块和重叠节点)在成年期如何变化，以及这种变化如何诱导和/或影响认知功能，将是一项非常有意义的研究。然而，迄今为止，很少有研究研究了重叠功能模块的变化在整个成人寿命。
为了解决这一问题，我们采用静息态功能磁共振成像(R-fMRI)对570名健康成人(18-88岁)的大脑功能网络重叠模块组织进行了研究。首先，基于最大团的多目标进化算法(MCMOEA)用于识别每个参与者重叠的大脑功能模块结构。其次，基于检测到的重叠模块，通过回归模型和基于年龄的分组比较，分别检测了重叠模块和重叠节点在成年期的变化轨迹。然后，通过功能梯度分析和灵活性分析揭示了节点重叠概率的函数特征。最后，我们研究了重叠模块和节点的特征如何与流体智力和本顿面孔识别测试性能相关，这两者都可以有效地衡量个体记忆容量，并已发现对年龄敏感。
2. 方法简述
2.1 被试及数据预处理
649名参与者的数据[年龄范围18 - 88岁;均值= 59.24，标准差(SD) = 18.55]来自剑桥老龄化和神经科学中心(Cam-CAN)的第二阶段(http://www.cam-can.org)。在这些参与者中，79名参与者因下列问题之一被排除在外:数据缺失(4名参与者)、图像伪像(6名参与者)和头部运动过多(69名参与者，详细信息请参见数据采集和预处理)。因此，570名参与者(年龄范围18-88岁，平均= 52.88,SD = 18.44,287名女性)的最终样本被纳入我们的主要分析。
MRI数据通过3T西门子TIM Trio系统收集，该系统配有32通道头部线圈。静息状态功能磁共振成像(R-fMRI)获得的数据使用一个echo-planar成像序列参数。三维t1加权结构图像采用磁化制备快速采集梯度回波脉冲序列。
使用静息态fMRI数据处理助手(DPARSF) (http://rfmri.org/DPARSF)工具箱和SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)对R-fMRI进行图像预处理。对于每个参与者，前六volumes被丢弃。在对第一volume进行切片定时后进行重新排列，以纠正头部运动。69名参与者因头部运动过多(大于2毫米或2毫米)被排除在外。然后将t1加权图像与运动校正后的平均功能图像共配准，然后分割为灰质、白质和脑脊液组织图像。使用T1统一分割估计的参数，头部运动校正后的功能图像进一步在空间上归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间，并重新采样到3毫米各向同性体素。最后，对归一化功能图像进行去趋势处理，回归剔除干扰变量(Friston的24个头部运动参数、全局信号、白质和脑脊液信号)，并将时间带通滤波至0.01-0.08 Hz。
2.2 脑功能网络构建
脑功能网络构建采用图论网络分析(grena) (http://www.nitrc.org/projects/gretna/)。对于每个参与者，我们将整个大脑划分为264个区域/节点(Power等人，2011)。然后，我们计算每对节点时间序列之间的Pearson相关系数，生成一个264 × 264对称相关矩阵。考虑到负相关的模糊生物学解释，我们只保留正相关，将负相关设为零。然后通过对稀疏度为15%的矩阵进行阈值化，构造一个二值无向功能网络。
2.3 重叠模块检测
为了检测大脑功能网络中的个体重叠模块，基于最大团的多目标进化算法(MCMOEA)。该算法在不假设重叠模块数量的情况下，通过自定义算子演化出候选重叠模块结构的种群，以实现两个目标的最优权衡:最大的链路内密度和最小化模块的连接链路密度。在合成网络和真实网络中，人们发现MCMOEA优于各种最先进的算法，并已成功应用于检测健康年轻人的重叠模块结构。
2.4 重叠模块和重叠节点分析
在个体层面上，我们导出了三个度量方法来捕捉重叠模块的特征:(1)重叠模块的数量;(2)可用于描述分离的重叠模块度评分，由Lázár等人(2009)提出，基于模块间和模块内连接密度的对比，用于评估重叠模块结构的合理性。(3)模块相似度，其计算方法为当前参与者与指定参与者的重叠模块结构之间的平均gNMI分数。
重叠节点(即参与两个或多个功能模块的节点)的存在是重叠模块结构区别于传统非重叠模块结构的标志，以往的研究已经揭示了重叠节点在促进网络通信和功能灵活性方面的重要作用。为了捕捉重叠节点的特征，我们首先通过可视化节点重叠概率的分布，勾画出重叠节点的空间格局;将每个节点的重叠概率估计为其模块结构参与者的百分比，相应的大脑区域参与两个或多个模块。然后，基于重叠节点计算4个个体层面的测度:(1)重叠节点数量;(2)重叠节点的成员多样性，由参与k个模块的节点数量反映(k2);(3) Power et al.(2011)和Cole et al.(2013)指定的10个经典非重叠功能模块;(4)重叠节点与其他参与者的空间位置的可变性，其计算方法为从当前参与者到指定的重叠节点集之间的平均Jaccard距离。
3. 结果
3.1 重叠模块的成年寿命变化
在三个表征重叠模块的指标中，年龄对重叠模块度(图1A-B)和模块相似度(图1C-D)有显著影响，但对重叠模块数量没有显著影响。重叠模量与年龄呈负相关(图1 a)。老年组的重叠模块度显著低于其他两个年龄组(图1 b)。这些结果表明，人类大脑的功能分离能力在成年期缓慢下降。在整个人群中计算的模块结构相似度与年龄呈负相关(图1 c)。此外，各年龄组内计算的模块结构相似性符合上述下降趋势，排列检验证实模块结构相似性在年龄组间差异均显著(图1 d)。这些结果表明，随着年龄的增长，人脑功能网络的重叠模块结构具有更多的个体可变性。
图1 重叠模块的寿命变化(A&B)模块化及其组间比较(C&D)模块相似性及其组间比较。
3.2 重叠节点的成年寿命变化
从参与者的整个群体和三个年龄组中计算出的节点重叠概率分布(图S1)。总体而言，整个人群计算出的节点重叠概率在额上回、额下回、顶下回和岛叶较高，但主要在中央后回、海马旁回、舌侧回、楔形回和枕叶较低(图S1A)。在三个年龄组中也观察到类似的分布模式(图S1B-D)。
重叠节点数随成年人寿命线性增加(图2A)，尤其是参与两个和三个重叠模块的重叠节点(图2B)，但不包括参与4个及以上模块的重叠节点(k≥4)。组间比较进一步证实，老年组的重叠节点明显更多(图2C)，成员多样性显著增加(k = 2或3)(图2D)，比其他两个年龄组。此外，尽管重叠节点分布在所有10个经典的非重叠模块中，DMN的模块重叠百分比最大，无论是在整个成人寿命中还是在每个年龄组中(图3A-B)。我们发现，VIS组的模重叠率随年龄的增长呈线性增长，而FPN组的模重叠率呈线性下降(图3 c)。组间比较分析显示，与老年组相比，青年组VIS的模重叠率显著降低，但FPN仍较高，差异有统计学意义(图3D)。
图2 重叠节点(ON)的寿命变化与(A)数量、(B)成员多样性、(C)数量和(D)成员多样性的组间比较有关。
图3 重叠节点寿命变化(ON)关于(A&B) 10个经典非重叠模块的分布，(C)模块重叠节点百分比，(D)组间比较。
此外，图4显示了重叠概率在组间差异显著的区域，包括1)年轻组和中年组的左额上回；2)年轻组与老年组的左侧丘脑和左侧顶上小叶；3)中间组和老年组之间的左额上回和左丘脑。重叠节点空间格局的个体变异性随年龄的增加而减小(图5A)，发现老年组与其他两组(图5 b)有显著差异。
图4 组间节点重叠率差异。
图5 重叠节点寿命变化(ON)关于(A&B)空间分布相似性。
3.3 重叠节点的功能特征中成人寿命变化
节点重叠概率与Margulies et al.(2016)的梯度1图呈正相关(图6A)，这种正相关在每个年龄组内都保持着(图6 b)。此外，节点重叠概率也与Yeo et al.(2015)的功能灵活性图呈正相关(图6 c)。各组之间也保持着正相关(图6 d)。这些结果表明，重叠节点往往具有更高的功能梯度和灵活性。
图6 重叠节点(ON)功能特征的寿命变化关于(A&B)梯度1，(C&D)功能的灵活性。
3.4 重叠模块或节点特征与认知性能的关系
流体智力和本顿面孔识别测试得分与年龄相关显著下降。排列检验发现，这两项指标在每对年龄组之间有显著性差异。对于流体智力，我们发现它与重叠模量有正相关，模相似度(图7A)。相比之下,我们发现流动智力重叠节点的数量,重叠节点的数量参与三个重叠的模块,和VIS中模块化重叠比例有负相关性 (图7B)。本顿面孔识别测验得分与流体智力模式相似，与重叠模量和模相似度呈正相关(图7C)，但与VIS的模重叠百分比呈负相关(图7D)。上述结果均通过错误发现率(FDR)校正。
图7 重叠模块(OM)或节点(ON)特征与认知表现(A&B)流体智力和（C&D)本顿人脸识别测试。
此外，我们发现重叠模相似性的降低与年龄有关在控制年龄的影响后，高重叠模相似度与高流体智力相关。考虑重叠模相似性的影响后，年龄对流体智力的影响减弱(图8A)。这种中介分析显示，重叠模块相似性是一个显著的中介，并可以部分解释年龄与流动智力之间的负相关(图8A)。此外，我们发现VIS中模块重叠百分比的增加与年龄有关在控制了年龄的影响后，本顿面孔识别测试的分数越低，模重叠率越高。考虑到VIS中模重叠百分数的影响后，年龄对本顿面孔识别测试得分的影响减弱(图8B)。这种中介分析显示，VIS中的模块重叠比例是一个显著的中介，并可以部分解释年龄与本顿面孔识别之间的负相关(图8B)。
图8 重叠模块或节点特征对(A)流体智力和(B)记忆寿命变化的中介作用代表本顿面孔识别测试表现。
3.5 验证结果
我们评估了头部运动、全局信号和网络稀疏性对主要结果的影响。在前两种情况下，主要结果基本上没有变化。在全局信号去除方面，大部分结果与我们的主要发现一致，但一些特征(如重叠节点数量)与年龄不再显著相关，这表明成人寿命的变化可能被埋没在系统的生理噪声中。详见补充资料(图S2 ~图S16)。
4. 讨论
在本研究中，我们研究了重叠功能模块组织在成人生命周期中的变化。在功能模块重叠方面，模块重叠度和模块相似度均随成年寿命呈线性递减。重叠节点数随年龄线性增加。在分布上，随着年龄的增长，VIS的模重叠百分比呈线性增加，而FPN的模重叠百分比呈下降趋势。重叠节点空间分布的个体变异性随成虫寿命的增加呈线性下降趋势。节点功能梯度和灵活性均与成年期和各年龄组的节点重叠概率呈正相关。最后发现重叠模块和重叠节点的年龄相关特征与记忆相关认知表现相关。总之，我们的结果表明，寿命减少了大脑功能模块组织的分离，为大脑功能和行为表现的年龄相关变化提供了新的见解。
总的来说，我们发现，捕捉重叠模块和重叠节点特征的指标(如重叠模块相似性)在成人寿命期间倾向于与流体智力和本顿面孔识别分数呈正相关。相反，捕捉重叠模块和重叠节点增加特征的指标在成年期趋于负相关。将这些结果与先前的研究结果相结合，即流体智力和本顿面孔识别测试得分与记忆表现呈正相关，并随年龄增长而下降，我们推测重叠模块和重叠节点的年龄相关变化与年龄相关的记忆能力下降密切相关。对于一些较弱的相关性，需要谨慎解释，并在未来的研究中进一步验证。此外，我们发现重叠模相似度和VIS重叠百分率分别部分中介了年龄与流体智力和本顿面孔识别测试得分的负相关。此外，在大多数验证结果中，重叠模块相似性对流体智力寿命变化的中介作用得到了维持。因此，重叠模相似性可以作为衰老的生物标志物。这些结果进一步支持了我们的猜想，即重叠功能模块组织的年龄相关变化可能是整个生命周期认知表现变化的神经表征。
参考文献：The overlapping modular organization of human brain functional networks across the adult lifespan
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