功能医学「干预雌激素代谢防治乳腺癌」的临床运用

导读 （The Introduction）

乳腺癌是女性最严重的疾病之一，乳腺癌是激素相关性疾病[1-3]，暴露于雌激素是乳腺癌的一个重要风险因素。

最新的研究表明，干预雌激素的代谢过程，能够达到预防乳腺癌的目的。

在雌激素代谢过程中，2-羟雌酮、2-甲氧雌酮、4-甲氧雌酮为保护性雌激素代谢产物；

4-羟雌酮和16α-羟雌酮为致癌性雌激素代谢产物；提高2-羟雌酮/16α-羟雌酮比值，可有效防治乳腺癌。

此外，提高儿茶酚胺甲基转移酶活性对于乳腺癌防治也有广阔前景。

雌激素代谢（Estrogen metabolism）

天然的雌激素有E1、E2、E3等，3种天然雌激素之间存在相互转化关系。E2经17β羟基脱氢酶（17β-HSD）催化脱氢氧化为E1；E2也可以经16α羟基化生成E3。E1也可以CYP3A4催化生成16α-羟雌酮，并经17β加氢还原成E3；

雌激素在体内主要经2，4，16α-羟基化生成极性代谢物排出体外，2-羟基化是雌激素代谢的主要途径。相对于E2，E1更容易经4-羟基化代谢，该过程主要由CYP3A4 或CYP1B1催化 [4,5]。此外，部分雌激素经CYP3A4和CYP1B1催化生成16-羟基化产物。

随后，2-羟雌酮和4-羟雌酮由儿茶酚氨甲基转移酶（COMT）进一步代谢为2-甲氧雌酮和4-甲氧雌酮。

功能医学「干预雌激素代谢防治乳腺癌」的临床运用

          功能医学雌激素代谢检测

一、有益的代谢物（Beneficial metabolite）

#2-羟雌酮

在对子宫、促性腺激素分泌、细胞增殖等研究中发现，2-羟雌酮与激素受体（ER）只有微弱的结合作用，几乎不促进细胞分裂，甚至还有促进细胞凋亡的作用[6-7]。因而，适当水平的2-羟雌酮的水平有利于减少乳腺癌肿瘤细胞的增长。

虽然2-羟雌酮与4-羟雌酮一样具有邻苯二酚结构，能代谢成醌类与DNA结合造成氧化损伤[8]，但由于2-羟雌酮更容易甲基化，只有在很高水平时才能显示出和4-羟雌酮一样的致癌性，因而整体而言，2-羟雌酮是一个“保护性”代谢产物。

#2-甲氧雌酮

研究表明，2-甲氧雌酮由抗细胞增殖的作用，对治疗包括乳腺癌、子宫内膜癌、骨肉瘤、神经胶质瘤等实体瘤具有积极作用。其抗肿瘤机制可能通过Caspase-3来促进肿瘤细胞凋亡[9-10]。

#4-甲氧雌酮

4-甲氧雌酮本身没有抑制癌细胞的作用，意义在于其产生途径。4-甲氧雌酮被认为是一种重要的解毒途径，它将有害物4-羟雌酮转化生产水溶性的4-甲氧雌酮排出体外，4-甲氧雌酮水平的提高能使有害代谢物4-羟雌酮减少，因而对乳腺癌的防治有积极作用。

二、致癌性代谢物（Harmful metabolite）

#4-羟雌酮

4-羟雌酮通过刺激雌激素受体来促进乳腺癌组织的增长，以增加DNA错误复制，同时，还可以通过代谢成醌类，半醌类物质并与DNA结合造成DNA的氧化损伤[11-12]，促进肿瘤发生。

在癌变乳腺组织中4-羟雌酮和醌类的含量明显高于正常乳腺组织，同时这些危险物质在尿液中也能检测到[13]。因此，现有证据认为4-羟雌酮水平可以作为乳腺癌的一个重要预测因子或生物标志物来预测乳腺癌的风险[14]。

#16α-羟雌酮

与2-羟雌酮相反，16α-羟雌酮与雌激素受体结合很牢固。其一旦与雌激素受体结合，就无法下调受体，并显示出诱导正常细胞增殖，是雌激素激动剂。在患有雌激素相关性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌患者体内，16α-羟雌酮水平有一定程度的提高，因而16α-羟雌酮是雌激素相关肿瘤的一个危险致病因子。

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三、代谢物比值（Metabolite ratio）

#2-羟雌酮/16α-羟雌酮

2-羟雌酮和16α-羟雌酮是雌激素代谢的最主要的代谢产物，占雌激素代谢产物的90%左右。16α-羟雌酮具有较强的致癌性，2-羟雌酮是一个“保护性”雌激素代谢物，因此，2-羟雌酮/16α-羟雌酮比值的升高，对乳腺癌的防治具有积极的作用。

2-羟雌酮/16α-羟雌酮与女性患乳腺癌情况之间的统计研究[15]，发现对于绝经期妇女，一个相对较高的比值与乳腺癌风险降低有一定的相关性[16,17]，而低水平则预示着乳腺癌的风险[18]。

#4-羟雌酮/2-羟雌酮

虽然4-羟雌酮在代谢产物中占比很小，但其能代谢成醌类化合物氧化损伤DNA，具有致癌性，也可作为乳腺癌风险的预测标记物。4-羟雌酮/2-羟雌酮水平越高，患乳腺癌风险就越大。

四、代谢酶（Metabolic enzymes）

#CYP1A1& CYP1B1

CYP1A1参与2位羟基化，有利于2-羟雌酮产生；而CYP1B1参与4位羟基化和部分16位羟基化，有利于4-羟及16α-羟基雌酮产生；

当CYP1A1诱导时，能竞争性下调CYP1B1，使有利的2-羟雌酮含量升高，有害的4羟-雌酮及16α-雌酮降低。这对乳腺癌的防治具有积极的作用。

相应的，CYP1B1活性增加可使乳腺癌风险增高。因此，寻找CYP1A1诱导剂和CYP1B1抑制剂，是预防乳腺癌的一个有效方法。[19]

#COMT

儿茶酚氨甲基转移酶（COMT）催化肝脏二项反应的甲基化代谢解毒。对于有害的4-羟雌酮进一步代谢解毒很关键；2-羟雌酮/2-甲氧雌酮比值升高意味着雌激素代谢不平衡和COMT活性下降，对乳腺癌防治非常不利[20，21]。COMT表达的提高，对于降低乳腺癌的风险具有重要作用[22]。

功能医学的方法（Functional Medicine）

1、#十字花科的智慧

来源于十字花科植物[23]的吲哚-3-甲醇（I3C）[24]、二吲哚甲烷（DIM）[25]和其他吲哚类化合物已被证明能够抑制乳腺癌组织的生长，在体内具有抗癌活性[26-27]。

其抗癌活性是通过诱导CYP1A1,提高有利的2-羟雌酮代谢产物，同时竞争性下调CYP1B1的活性，减少有害的16α-羟雌酮的累积，升高2-羟雌酮/16α-羟雌酮比值[28],达到防治乳腺癌的作用。

Reed等[29]观察了17名具有乳腺癌高危因素的女性在12周内补充I3C的效果，结果发现受试者尿液中2-羟雌酮/16α-羟雌酮提高了66%。另有研究表明，I3C通过诱导Cdc25A（celldivision cycle 25A）的降解，防止它在人类癌症中的过度表达来达到预防和治疗乳腺癌的目的[30]。

相对于目前最普遍的乳腺癌治疗药物三苯氧胺（他莫昔芬）来说，I3C和DIM没有增加子宫内膜癌危险性的不良反应。

因为I3C有增加有害代谢产物4-羟雌酮的作用，所以近年来研究者更倾向于DIM。但是总体而言，4-羟雌酮占雌激素代谢产物比例很小，且I3C增加4-羟雌酮的作用很微弱，因此，I3C和DIM一样被认为是防治乳腺癌很有前景的化合物。

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2、#白藜芦醇

CYP1和COMT是雌激素代谢过程中的关键酶，以此为靶点的抗癌药物是近年研究热点。

Chun等[31]发现，白藜芦醇的衍生物2,2,`,4`,6`-四甲氧基芪可显著抑制CYP1B1活性。

Takemura等[32]通过对18种生物黄酮素与CYP1酶之间的关系研究，发现甲基化黄酮素如金圣草黄素、异鼠李素对CYP1B1有强烈的选择性抑制作用。

3、#益生菌的妙用

Fan等[33,34]的研究发现乳杆菌属和双歧杆菌属可以降低肠道产生β-葡萄糖醛酸酶菌群的比例，从而降低雌激素重吸收率和雌激素代谢类疾病的风险。

4、#营养与生活方式

多种研究表明摄入亚麻籽油、豆类、鱼油等食物可以提高2-羟雌酮/16α-羟雌酮比值[35-36]，降低乳腺癌风险。

此外2-羟雌酮/16α-羟雌酮的比值受生活方式影响，因此摄入豆制品、减少咖啡因、减少吸烟、适度运动、避免肥胖均可以降低乳腺癌风险[37]。

现如今，功能医学医生可以运用功能性处产品，用于支持雌激素代谢，这些产品需要在医学医师的指导下使用。

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