肺结核

2015 Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders 5th P2012

1. 简介

结核病（TB）是由结核分枝杆菌复合体（MTBC）成员感染引起的严重传染性疾病。 结核最常累及肺部，是通过咳嗽传播的，感染剂量可以少于10个细菌。未经治疗的活动性肺结核的病死率接近60％。过去半个世纪以来，医学上取得了重大进展，有效的治疗方法几乎可以治愈所有确诊的病例。尽管这种结核病每年在全球造成数十万人死亡。 结核病的发病率和死亡率负担在全球范围内分布不均，严重影响了生活在贫困中和资源有限的人群。

2. 流行病学和微生物学

2.1 TB的全球负担

1990年，世界卫生组织（WHO）宣布结核病为全球性紧急情况，并作为回应，制定了直接观察的治疗策略（DOTS），承诺通过在资源有限的环境中发现和治疗传染病病例来“遏制结核病”。在其设计的几年内，世界银行将DOTS战略标记为有史以来部署的最具成本效益的健康干预措施，到2012年，估计已经治疗了5100万人，估计挽救了2000万生命。自2004年以来 ，世卫组织所有地区和22个负担最重的国家中的每一个结核病发病率均在下降。

尽管全球结核病发病率正在下降，但结核病仍是全球传染性死亡的主要原因，仅次于艾滋病毒感染。2011年全球新增结核病病例870万，死亡140万。此外，还有许多在以前健康的年轻人中结核病死亡，结核病是疾病调整生命年（DALYs）减少的十大原因。

广义上讲，全球结核病控制面临三大威胁：（1）恶劣的社会条件，包括住房和营养不足； （2）与艾滋病毒大流行有关的免疫损害；和（3）耐药TB的出现。

2.2 贫穷和TB

在全球范围内，结核病的分布与贫困和人类发展指数密切相关。诸如水卫生，儿童免疫率和预期寿命之类的人口健康因素也独立地预测结核病的发病率。这些关系的推论是，只有 全球结核病负担的1％发生在北美和欧洲的工业发达国家，而90%发生在亚洲和非洲国家。

图131-1 2011年按国家估算的结核病发病率。（经2012年许可转载。世界卫生组织《全球结核病报告》。）

2.3 HIV与TB共同流行

HIV诱导的免疫抑制使发展为活动性结核的风险增加了近100倍。在世界范围内，TB是最常见的机会性疾病，也是AIDS患者死亡的主要原因。HIV合并感染使13％的人变得复杂，艾滋病毒既是潜在的也是常见的危险因素，艾滋病毒是造成结核病发病率的重要因素，尤其是在撒哈拉以南非洲地区。

2.4 耐药结核

2011年，共有600,000多例对两种最重要的一线抗结核药异烟肼和利福平的耐多药结核病流行。10,28,29耐多药结核病约占新发病例的3.7％，全球诊断出的结核病病例和复发病例的20％。由于在大多数结核病流行的资源有限的环境中无法进行严格的药敏试验（DST），因此很难获得可靠的全球耐多药结核病估计数。东欧国家耐多药结核病的比率特别高；这种现象被认为与1990年代苏联解体后发生的国家结核病项目投资不足和社会破坏有关。耐多药结核病的管理成本比药物敏感型结核病高100倍，需要延长昂贵且难于治疗的二线药物。在南非，耐多药结核病的患病率为3.2％，但相关的治疗费用占整个国家结核病规划预算的三分之一。据报道，在近60个国家中，广泛耐药的TB或对目前所有可用的杀菌剂具有耐药性的结核病。MDR-TB的普遍流行尤其令人沮丧，因为它完全是一种“人为”现象。通过更好地管理结核病规划，可以防止耐药性的出现，并减少耐多药结核病的流行。

2.5 新技术对全球TB的控制

糖尿病，吸烟和营养不良也会损害结核病感染的免疫学控制。 它们的流行在全球范围内继续增加，其累积影响很可能在未来威胁全球结核病控制。

2.6 美国的TB流行病学：历史

在20世纪上半叶，结核病是美国发病率和死亡率的主要原因。 1920年，肺结核占所有死亡人数的近三分之一，超过了癌症。20世纪初期，社会状况和人口健康状况的改善导致结核病发病率显着降低，并且在2000年引入了有效的化学疗法。 在1950年代，发病率进一步下降。到1970年代，美国的结核病发病率已达到历史最低点，每10万人中只有不到10例病例，结核病似乎处于消灭的边缘。 不幸的是，用于结核病控制的公共卫生资金随后大大减少，到1980年代中期，全国结核病又复发，特别是在主要城市中心地区。估计在1980年代和1990年代初， 美国结核防止的基金被取消，发生了64,000多起案件。

2.7 美国结核病现在的流行病学

随着1990年代中期政府投资的更新，结核病控制得以重建，此后美国的结核病发病率连续下降（图131-2）。到2012年，报告的总数不到10,000。 美国的TB病例，即每100,000人中只有3.2例，是有史以来最低的报告率。

结核病仍然是特定人群的关注点。 外国出生的人，尤其是新移民，在美国结核病病例中所占比例不断上升，占2012年美国所有结核病病例的近三分之二（图131-3）。墨西哥（22％） 和菲律宾（12％）是输入结核病的最常见原发国。在美国出生的外国居民中，结核病通常是到来之前在结核病流行国家获得的感染，而不是新来自本地传输的感染。

在美国出生的人群中，结核病负担主要集中在土著人民，被监禁的人口和不稳定的住房中。在这些人群中，近期传播引起的结核病“小规模”爆发有一定规律性发生，特别是在城市中心。 一些作者表明，在美国，种族，药物滥用，营养不良和社会经济状况均与结核病发病率独立相关。

儿童结核病的发病率反映了结核病的持续传播，因此，是社区内结核病控制的重要指标。 在美国，儿童结核病的80％发生在美国出生的儿童中，其中大多数来自少数民族群体。

2.8 结核菌的微生物学

罗伯特·科赫（Robert Koch）于1882年首次证明结核分枝杆菌是结核的病因，并于1905年获得诺贝尔奖。

结核分枝杆菌是一种细长的，稍弯曲的杆状细菌（或杆菌），平均大小为3×0.3 µ，通过光学显微镜可以看到。 它是不运动的，无包囊且不形成孢子。 结核分枝杆菌严格需氧。传统上，分枝杆菌生长在固体培养基上，接种后4至6周通常会出现粗糙的有色菌落。 MTBC也可以在专门的液体培养基中培养，在那里可以形成通过光学显微镜观察到的特征性“绳索”。 快速液体培养系统（例如BACTEC）已适合与分枝杆菌一起使用，并将检测到的生长时间缩短到9至16天，这取决于被测样品中细菌的初始浓度。

MTBC：已鉴定出能够引起人类结核病的八种密切相关的分枝杆菌物种，它们共同构成了MTBC：结核分枝杆菌（科赫杆菌），牛分枝杆菌（牛结核病的病原体），卡普拉分枝杆菌（牛结核病） ，非洲分枝杆菌（西非人类结核的罕见病因），微小分枝杆菌（啮齿类结核病的病原体），pinnipedii分枝杆菌（海豹体中的结核病原发性疾病以及海洋生物学家中罕见的人畜共患病），以及 canettii分枝杆菌（一种古老的杆菌，是东非人类结核病的罕见病因）（表131-2）。

结核分枝杆菌导致当今的绝大多数结核病。 在20世纪初期，牛分枝杆菌占所有人类结核病例的20％，但是随着对动物群的现代化监视和牛奶巴氏杀菌的广泛使用，牛分枝杆菌目前在美国报告的结核病病例中所占比例不到1％。在美国仍有零星的牛分枝杆菌感染暴发，持续的监测对食品链安全至关重要。 已经证明牛分枝杆菌可在人与人之间的传播。

2.9 霉菌酸和分枝杆菌属

MTBC是多种分枝杆菌属的成员。分枝杆菌的突出特点是其富含脂质的细胞壁含有很高浓度的霉菌酸。这种细胞壁阻止了革兰氏染色的可靠吸收。使用苯酚添加剂，可以最终对分枝杆菌进行染色，以利于光学显微镜检查。一旦染色，去除染料就极其困难，甚至无法用酸性酒精洗涤（因此称为“抗酸杆菌” [AFB]）。分枝杆菌细胞壁中的脂质也有助于抵抗干燥，该特性使MTBC甚至在干燥的液滴核内也能保持传染性。产生分支杆菌酸所需的精力显著减慢了结核菌的生长速度，延长了提交给实验室的温育临床标本的检测时间。含有分枝杆菌细胞壁的分枝杆菌也是主要毒力因子，有助于分枝杆菌避免先天免疫防御和被非活化的宿主吞噬细胞的细胞内杀伤。

2.10 与其他分枝杆菌的比较

非结核分枝杆菌（NTM）是自由生活的腐生细菌，是土壤和/或水生环境的共生居民（见第132章）。 在正常情况下，NTM是不可传播的，只有机会主义者才能感染人类。 相比之下，MTBC是可传播的专性主要病原体，没有环境储存库。

2.11 传播途径

下文讨论了结核病传播的重要考虑因素。

飞沫核

在1930年代后期，哈佛大学的卫生工程师William Wells首次设想了“飞沫核”用于空气传播的传染病。他发现，强力的呼气动作（例如咳嗽和打喷嚏），排出细小呼吸道的含有活菌的液滴，当液滴因蒸发而逐渐减小尺寸时，会变成传染性飞沫核，每个核的大小均小于5 µ。某些医疗程序，例如支气管镜检查，痰液诱导，尸检甚至脓肿冲洗，也会产生传染性飞沫核。

由于尺寸小，液滴核（飞沫核）在空气中的沉降速度非常慢（0.5 mm/s或更小）。 这允许它们通过气流运输很远的距离。 另一方面，较大的呼吸飞沫会迅速从空气中沉降出来，仅传播数英尺。 悬浮在液滴核内的微生物对紫外线的杀菌水平高度敏感。液滴核的小尺寸也促进了支气管防御层的渗透，从而可以进入终末肺泡巨噬细胞。 咽和支气管树的曲折和分支路径确保了较大的呼吸液滴反而沉积在气道粘膜层里或被粘膜纤毛排出（表131-3）。

空气传播

在1950年代，与Wells合作的医学生Richard Riley出色地证明了TB几乎完全是由飞沫核传播的。 赖利（Riley）占领了一个有六个房间的结核病病房进行研究。 每个房间的空气都被通风到一个上层房间，在那里关押着豚鼠，有时会通过可调的紫外线光源。豚鼠被认为对结核分枝杆菌的感染特别敏感，即使通过稀薄的气溶胶也可以被感染， 它们可以量化患者的传染程度。

相对较少的呼吸系统疾病优先通过空中传播。 这些包括结核病，麻疹，水痘和天花。 相反，大多数传染性呼吸道疾病（包括百日咳，流行性感冒，普通感冒和肺炎球菌性肺炎）是通过与较大的呼吸道飞沫直接接触而传播的，从而导致宿主鼻咽部定植，然后再进入肺部。

TB传播的危险因素

结核菌感染的风险取决于暴露于结核杆菌的功能。 反过来，这取决于三个因素的相互作用：污染源的传染性，影响单位体积空气中液滴核浓度的环境条件以及与污染源接触的持续时间（表131-4）。

源案例传染性

Riley研究的一个重要发现是结核病患者传染性的极端变异性。在源病例中，传染性的主要预测因素是咳嗽，胸片上出现肺空洞和痰液中可见的抗酸杆菌。  痰涂片镜检阳性病例每毫升痰中排泄的细菌约为每毫升痰中个细菌，而涂片阴性病例痰液中少于每毫升。痰涂片阳性患者近35％的密切接触者将被感染，痰涂片阴性病例则少于10％（图131-4）。

3. 结核感染的病理生理和自然病程

据估计，所有人类中有三分之一感染了结核病。但是，在只有一小部分人患有过活动性结核病。 大多数感染仍然潜伏，对宿主没有明显的不良影响。 表131-5显示了与一旦感染就发展为活动性疾病有关的危险因素。

TST：tuberculin skin test. 结核菌素皮肤试验

3.1 从暴露到固有免疫

图131-5概述了结核感染的自然史。 在接触到传染源之后，许多接触者都不会被感染，也不会转换其TST~~~要么是因为感染性飞沫核没有到达其末端肺泡，要么是因为任何成功的入侵者都被巨噬细胞的固有杀菌活性清除了。 

接种卡介苗会不会影响TST反应呢？

然而，在某些个体中，被肺泡巨噬细胞吞噬的侵袭性分枝杆菌能够逃避细胞内杀伤。 分枝杆菌绕过先天的免疫机制，并不受限制地复制，扩散到局部淋巴结，并以静默方式在血中扩散。几周后，树突状细胞被激活并产生细胞因子，例如肿瘤坏死因子α（TNF-α）， 将血液传播的单核细胞和淋巴细胞募集到感染部位，为适应性细胞免疫反应奠定基础。

3.2 分枝杆菌感染的适应性免疫反应和遏制

对分枝杆菌的适应性细胞介导的免疫（CMI）反应的主要效应是CD4阳性T淋巴细胞。一旦受到刺激，T淋巴细胞就会释放出自己的一系列细胞因子（包括干扰素-γ[IFN] -γ]），可相互激活受感染的巨噬细胞并增强杀灭细胞内分枝杆菌的能力。 这是结核菌素皮肤试验和IFN-γ释放试验的基础，随着宿主CMI应答的发展而变得阳性。 在接下来的几周中，CMI导致坏死性肉芽肿的形成，通常包含细菌复制。

3.3 原发疾病

大约有5％的免疫正常的人通常在18个月内无法控制最初的分枝杆菌复制，而发展为原发性结核病。 在CMI受损或其他危险因素中，罹患原发疾病的风险更高。 原发性疾病可能发生在肺部进入的初始部位（通常是肺部中部和下部，较大的气流导致飞沫核沉积），局部淋巴结转移，或者很少发生的血行播散转移。

3.4 潜伏感染的再激活

对于成功被感染并避免原发疾病的个体，分枝杆菌潜伏在已愈合，纤维化和/或钙化的肉芽肿中。 在此阶段，不能从宿主痰或组织标本中培养分枝杆菌，并且不存在症状。 潜伏性结核感染（LTBI）在宿主的整个生命周期中都存在，并且有可能在未来重新激活。

在少数人群中，肉芽肿破裂，分枝杆菌繁殖增加，并发展为症状性疾病。 此类反应可能与年龄相关的免疫衰老或具有活动性结核病危险因素的人发生。 激活最常发生在肺的尖后段，那里较高的氧气有利于细菌复制，但疾病可能发生在任何先前播种的部位。一旦复活，通常可以从痰液和/或组织样本中培养出细菌。

3.5 干酪样变和空洞

宿主适应性免疫反应质量的差异决定了临床表现。有些人发展为干酪肉芽肿性炎症反应，并使组织破坏和肺空空洞形成-它们将大量细菌排入呼吸道，并且具有高度传染性。 在疾病谱的另一端，肉芽肿反应较弱或未成熟，可以使细菌发生血源性分布，并伴有形成不良的肉芽肿的广泛炎性灶。 每个病灶通常会增大到大约3毫米，或者大约是小米种子的大小。 这种严重的结核病（粟粒性结核病）病死率很高。

4. 临床表现

TB在历史上曾有过许多具有启发性的白话名字。 在古希腊，结核病被称为“phthisis”，意思是浪费。 在罗马，使用了“tabes”，表示浪费和整体衰落。 “Consumption”一词在19世纪的英格兰曾特别令人联想，指的是结核病患者似乎逐渐被这种疾病“consumed”，在几个月内变得更轻，更不健壮。

4.1 疾病部位于临床表现

结核主要是呼吸道疾病，约80％的病例会影响肺部（表131-6）。约30％的结核病例涉及肺外部位，无论伴有或不伴有肺部受累。 尽管外周淋巴结和胸膜腔是最常见的肺外部位，但结核病几乎可以影响任何器官。

典型地，结核病会在数周内隐匿出现，与肉芽肿性炎症相关的持续性局部症状（例如，肺结核引起的咳嗽，颈部淋巴结结核造成的颈部肿块）以及与致热原性细胞因子产生相关的体质症状，例如TNF -α（例如，发烧，盗汗，厌食，体重减轻）。 最初，咳嗽可能是干的，但几个月后开始出现咳嗽。 发烧可能不存在，尤其是在老年人中。随着疾病的发展，咯血，厌食和体重减轻可能会发生。重要的是，有些患者即使在明确的结核病活动情况下仍无症状，在文化或放射学上可以证明这一事实，这对于结核病控制计划致力于积极发现病例来说是令人沮丧的。

4.2 体格检查

即使存在相对广泛的疾病，肺结核在体格检查中通常也不会检测到异常。重要的是要检查是否有肺外疾病的迹象，例如淋巴结病，腹部或骨骼和关节受累，尤其是HIV 感染的个体。 除在肺部广泛破坏或粟粒性疾病的情况下，呼吸急促和低氧相对罕见。

4.3 肺结核的胸片

结核的影像学发现得到了很好的描述。活动性结核的敏感性为70％至80％，在HIV或其他严重免疫功能低下的患者中甚至更低。 此外，胸部X线摄影只有中等程度的特异性，并且胸片阅读者之间的一致性普遍较差。单独的胸部X线摄影也不能可靠地区分活动性和治愈性或潜伏性TB。

4.3.1 典型胸片模式

四个放射学特征提示活动性结核：（1）位于上叶尖-后段或下叶上段的结节性混浊，（2）相关的体积减少和纤维化，（3）肺空洞，和（ 4）支气管内扩散。 支气管内扩散到相关的肺段，充满了肺腺泡单元，在平片上（腺阴影）形成了4至5毫米大小的结节混浊，而在计算机断层扫描（CT）上则形成了“树和芽”状（图131-6和131-7）。

图131-6 这名32岁的男性难民最近从厄立特里亚而来。 尽管完成了针对社区获得性肺炎的两个疗程的抗菌治疗，他仍表现出持续的咳嗽和发烧。 痰液样本的MTBC涂片阳性和培养阳性。 图131-7 这个36岁的男人有无家可归的历史。 这张X射线照片显示了结核再激活的典型表现：上叶结节混浊，空洞，支气管内扩散引起的腺泡阴影和纤维化。

4.3.2 非典型的胸片模式

儿童，老年人，免疫力低下和患有原发性疾病的患者表现出非典型的放射学特征。非典型特征包括无空洞的下肺区浸润，单侧胸腔积液（图131-8）以及同侧肺门或纵隔肿大 （图131-9）。 在CT上，淋巴结肿大，边缘增强和中心衰减低是其特征。

图131-8 这名22岁的男子被确定为与肺结核涂片阳性病例密切家庭接触。 七个星期后，他发烧和咳嗽。 这张X光片显示了单侧胸腔积液伴压迫性肺不张。 诊断性胸腔穿刺术发现渗出液具有细胞浸润，主要是淋巴细胞。 痰分枝杆菌培养阴性，但胸膜标本最终生长出MTBC 图131-9 这位42岁的HIV +男性，CD4计数为150细胞/ mm3，伴有咳嗽。 存在明显的纵隔和右肺门肿大，无明显的肺实质疾病。 痰培养涂片阴性，但MTBC培养阳性。

粟粒性结核很少见，但存在时会产生独特的，易于辨认的影像学模式：无数间质结节均匀分布在所有肺野中，而肺体积却没有减少（图131-10）。

图131-10 这个36岁的HIV +男性出现发烧。 胸部X线照片显示右上叶浸润，并有背景粟粒样图案，由数量不等的2至3 mm的非钙化结节组成，并随机分布。

5. 结核病的诊断

大多数美国临床医生会实践多年，而从未遇到过结核病。 在美国，每450例因社区获得性肺炎（CAP）进行的非卧床就诊，以及每数十例肺癌，平均就有1例TB。在低发病率的情况下，许多被诊断为TB的患者会在考虑了结核病的诊断之前，已经与医疗系统进行了多次接触。

因此，考虑到流行病学的危险因素和暗示的临床影像学特征，结核病的诊断需要很高的怀疑度（图131-11）。 最终，明确的诊断需要培养确认。

图131-11 增加结核病可疑指数的临床因素。 结核病几率的增加值得进一步研究，特别是收集呼吸道样本用于分枝杆菌染色和培养。 对于住院患者或居住在聚集环境中的患者，越来越多的怀疑需要迅速隔离，以待调查结果。 （经理查德·朗（Richard Long）许可使用，未发表的观察结果）。

5.1 实验室检查

TB通常在贫血中观察到，通常是由于慢性炎症或营养不良引起的。不适当的ADH综合征会使肺或中枢神经系统TB复杂化。历史上，弥漫性TB是肾上腺功能不全的重要原因。 高钙血症是TB的一种相对常见的并发症。肉芽肿中活化的巨噬细胞上调1-α-羟化酶，进而可以激活维生素D并导致钙吸收增加。TB的高钙血症可能是有症状的，有时会导致肾钙化 ，肾结石或急性体力衰竭。 结核病治疗期间补充维生素D可能会增加高钙血症的风险。

5.2 标本收集

确保正确处理，保存，运输和标记标本的方案。理想情况下，应在开始治疗前进行标本采集以提高阳性率。

为了诊断肺结核，应至少间隔1小时收集至少3个痰样本，每个样本5-10 mL。 对于那些无法自发排痰的患者，可以采用另一种确定的方法：痰诱导（雾化高渗盐水）或支气管肺泡灌洗（BAL）。诱导痰标本的阳性率略高于BAL标本（87％比73％）。并且诱导痰的耐受性要好得多，侵入性更小，成本更低。如果进行支气管镜检查以评估其他诊断因素，那么在支气管镜检查后立即收集的额外痰标本可能特别有利于分枝杆菌的鉴定。

为了对肺外结核进行诊断确认，应新鲜（或在无菌生理盐水中）组织或液体样品，而不添加防腐剂（例如福尔马林），因为这将阻止随后在微生物学实验室进行鉴定，培养和DST（药敏）。 如果怀疑肺外结核，为防止结核病的实验室传播，那么在采集标本之前通知实验室和临床医生非常重要。

5.3 抗酸染色直接镜检

痰涂片镜检查技术已有110多年的历史，但仍是当今活动性结核病研究中使用最广泛的方法。分枝杆菌耐酸染色常用的两种方法是：碳紫红素（如Ziehl–Neelsen [ZN]）和荧光染料（例如，金胺-若丹明染料）。 荧光方法比ZN略有提高灵敏度，并且在检查玻片期间允许使用较低的显微镜放大倍数，从而大大缩短了检查整个样本所需的时间。

痰镜检查是广泛可用的且成本低廉。 它可以直接在临床标本上进行，从而可以快速周转，从而有助于迅速识别，隔离和治疗传染性结核病。 显微镜检查还提供了预后信息：与痰涂片阴性病例相比，涂片阳性结核病病例更具感染性，如果不加以治疗，病死率更高。

但是，痰涂片显微镜检查具有众所周知的局限性。 肺结核的敏感性仅为60％至70％，在肺外标本和HIV感染者中甚至更低。 NTM还可以耐酸染色阳性，从而降低了涂片显微镜检查的特异性。在低结核病患病率的情况下，NTM可占AFB涂片阳性痰样本的30％到50％。

5.4 分支杆菌培养

分枝杆菌培养仍然是诊断活动性结核的金标准。 涂片显微镜检测每毫升样本需要约5000至10,000杆菌，而核酸扩增（NAAT）则需要每毫升约100个细菌。 培养方法每毫升样品可检测到至少10个活菌。此外，对分离出的生物进行生化和表型检测可提供近乎完美的特异性，甚至可以区分MTBC的各个成员。 特别重要的是，感染生物的分离允许进行DST，并且需要进行分子亚型分析（即DNA指纹识别）。

从临床标本中培养MTBC平均需要2到4周，而在某些初始生物体浓度较低的标本中，则需要长达8周。培养需要III级生物安全实验室以防止传播给实验室技术人员。 在大多数高负荷，资源有限的环境中，此类设施的可用性很差。

5.5 核酸扩增

NAAT是结核病诊断的有用工具，灵敏度比显微镜高，周转时间比培养短。在AFB涂片阳性呼吸道样本中，NAAT的灵敏度非常好，通常高于95％。但是，在诸如AFB涂片阴性痰和肺外样本等脓杆菌样标本类型中，敏感性降低至40％至60％，阴性预测值不足以排除结核病的诊断。NAAT的特异度非常高，所有样本类型的特异度介于90％和100％之间。

传统NAAT的性能需要复杂的实验室设施。 最近，开发了一种自动化的盒内分析法（Xpert / MTB-RIF [Cepheid，森尼韦尔，加利福尼亚州]），可以直接从未经处理的临床标本中获得NAAT，即使在资源有限的环境中也不需要集中的参考实验室。Xpert/MTB-RIF同时检测与利福平药物耐药性相关的分枝杆菌RNA聚合酶基因内的突变，从而在基于培养物的检测之前数周鉴定出MDR病例。 世卫组织已表示有意在全世界高负荷，资源有限的环境中部署该工具。

5.6 检测潜伏结核感染

鉴定LTBI的主要方法有两个：（1）结核菌素皮肤试验（TST）和（2）IFN-γ释放试验（IGRA）。 两者都是间接的，因为它们评估宿主细胞介导的免疫性的存在，而不是检测实际的分枝杆菌生物或抗原。因此，这两种方法都不能将活动性疾病与潜伏感染区分开。 两种测试对活动性结核病的敏感性和预测价值都非常差，因此不建议在这种情况下使用。这些测试最好用于评估LTBI治疗的候选药物（如下所述）。

6. 活动性肺结核的管理

在进行化学疗法之前，需要新鲜空气，营养，阳光和休息以治疗结核病。 1947年，记录了在英国疗养院接受治疗的涂片阳性肺结核患者的临床结局：入院4年内死亡55％，长期受慢性影响20％，25％缓解。 结核病化疗后，死亡率下降了数个数量级，十年之内关闭了结核病诊疗所。

6.1 结核治疗原则

结核病治疗的目的是（1）通过迅速使患者传染性消失来中断传播；（2）缓解症状并预防死亡；（3）防止出现耐药性；（4）通过提供明确的治疗措施防止将来复发。

为了达到这些目的，治疗方案必须包括至少提供6个月的有效杀菌药物的组合。 方案的选择应以DST（药敏试验）的结果为指导。 结核病治疗方案分为最初的强化阶段，旨在迅速减轻巨大的细菌负担，其后是延长的延续阶段，巩固抗分枝杆菌的杀伤力，同时允许间歇给药和降低药物负担。 为了防止复发和耐药性的出现，需要高度的依从性。 利福霉素在预防复发中起关键作用，在整个治疗过程中应尽可能提供利福霉素。 如表131-7所示，几项随机临床试验已经建立了标准化的治疗方案。 这些方案的报告成功率接近95％。

表131-7 用于治疗由易感生物引起的成年人活动性肺结核的药物方案 图56–1 用于分枝杆菌感染化学疗法的既定和实验药物的作用机理。 顶部显示了已批准的药物用于分枝杆菌疾病化疗的作用部位。 利福霉素是几种药物的通用术语，其中利福平最常用。还包括两种正在研究中的实验药物：TMC-207和PA-824。 省略了其作用方式尚不清楚的氯法齐明。《Goodman & Gilman’sThe Pharmacological Basis ofTHERAPEUTICS 12th》

6.2 一线抗结核药

当前的一线结核病药物包括异烟肼（INH），利福平（RIF），吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB）（请参阅表131-8）。

表131-8 TB的药物剂量和重要不良反应

INH于1952年首次引入，至今仍是结核病治疗的基石。 它具有强大的杀菌活性，并在给药后数天内迅速降低痰中细菌的载量，从而迅速降低了传染性。INH通常耐受性良好，但会引起肝毒性，需要在一小部分患者中停止治疗。 严重的与INH相关的肝毒性的危险因素包括老年和先前存在的肝病。服用INH的年老，营养不良或糖尿病患者可发生周围神经病变，但同时服用pyridoxine吡哆醇（维生素 B6）会减低该风险。

RIF自1968年问世以来，彻底改变了结核疗法，并已成为现代短期结核病治疗方案的重要组成部分。利福平和其他利福霉素似乎具有独特的预防复发特性，可使化疗时间缩短至9个月 或更少。 在没有利福平的情况下，复发率很高，必须给予18个月以上的治疗。

绝大多数患者对RIF的耐受性非常好。 极少发生超敏反应，包括血小板减少症，流感样综合征和中性粒细胞减少症。 利福平是细胞色素p450氧化系统（CYP450）的强诱导剂，并与多种其他药物相互作用。利福平产生体液的良性橙红色变色（尿，眼泪，痰，粪便，汗液），并且可以永久性染色 隐形眼镜和假牙。

利福喷汀（RPT）也是利福霉素，但半衰期是RIF的5倍，这使得该药物每周一次给药。 延长的半衰期使RPT成为用于间歇治疗方案以促进依从性的诱人药物。但是，对于患有广泛疾病，痰培养物转化缓慢或HIV的患者，每周服用RPT会导致复发和获得性耐药，RPT强烈诱导CYP450，导致多种潜在的药物相互作用。 其他利福霉素（例如利福布汀）产生的CYP450诱导水平较低。 在LTBI治疗的临床试验中，大约3％的患者发生RPT耐受性良好，但包括发热，肌痛和血细胞减少症在内的超敏反应综合征。

PZA具有杀菌作用，当添加到包含RIF的治疗方案中时，可将持续时间缩短至6个月。关节痛是最常报告的不良事件，可通过使用非甾体类抗炎药来缓解。 PZA还可引起严重的肝毒性，尤其是在老年人和已患有肝病的患者中。

EMB是最弱的一线药物，对早期杀菌活性或预防复发的作用很小。但是，它可以有效地防止异烟肼产生抗药性。通常耐受性良好。视神经炎是主要的药物不良事件，除非存在肾功能不全，否则目前推荐的剂量很少发生。EMB被添加到治疗方案的初始阶段，等待药敏试验的结果。但如果没有确诊的耐药性，则停止使用EMB。

下一代氟喹诺酮类药物（FQs）是耐受性良好的口服药物，具有对MTBC的有效杀菌活性。基于积累的临床证据，FQs可能会在不久的将来进入一线治疗方案。但是，FQs目前仅用于对其他一线药物不耐受或耐药的情况。

FQs经常用于CAP，但许多CAP后来被证明是肺结核。FQ单一疗法可以暂时缓解TB症状，并可以降低TB痰培养物的阳性率，从而大大导致诊断延迟。最初误认为是CAP的TB无意单一疗法还冒着发展FQ耐药性的风险，可能会损害未来的结核病治疗选择。对于患有重大流行病学风险的TB患者，应谨慎使用FQ作为可疑CAP的经验治疗。

6.3 辅助类固醇激素治疗

结核病的治疗有时会因自相矛盾的治疗反应而变得复杂，从而使临床恶化发展成为一种有效的治疗方法。这种反应的特征是强烈的炎症反应，通常在最初的疾病部位，没有明显的微生物学失败或细菌复制。 在肺外疾病中最常观察到自相矛盾的反应。即使继续进行结核病治疗，自相矛盾的反应通常也是自限性的。 在短暂的皮质类固醇激素治疗后，有时会观察到症状的获益。在使用皮质类固醇激素治疗之前应排除的悖论反应的重要鉴别诊断考虑因素包括治疗不依从，剂量不足，药物吸收不良或耐药结核病。

对于心包和中枢神经系统疾病，悖论性反应的后果可能会危及生命，包括颅内压升高和缩窄性心包炎。 荟萃分析表明，对于这些形式的结核病，同时启动皮质类固醇激素和结核病治疗具有明显的益处。临床试验中测试的方案各不相同，但每天泼尼松40至80 mg，持续6至12周是共同处方。

6.4 治疗的直接观察

直接观察治疗（DOT）可确保依从性，从而改善治疗效果并防止耐药性的出现。由于医生在预测哪些患者将坚持治疗方面表现欠佳，因此建议所有患者均应使用DOT。

6.5 间歇性给药

间歇性治疗方案（例如，每周5天，或星期一至星期三至星期五，甚至每周两次）有助于医护人员对治疗进行直接监督。 间歇给药方案利用了MTBC的缓慢生长和结核病药物的抗菌后作用。然而，间歇给药方案已证明获得性耐药性，尤其是在疾病广泛或HIV共感染控制不佳的患者中。

6.6 治疗的监测

细菌学监测（例如每月进行痰培养直至阴性）是肺结核病例的首选随访方法。 开始有效治疗后2个月痰培养持续呈阳性是复发的标志，建议延长治疗时间。 3个月的培养阳性高度表明治疗可能失败，必须仔细评估患者以找出潜在原因（例如，不依从，吸收不良，获得性耐药，药物相互作用）。 治疗失败定义为治疗后4个月持续培养阳性。

6.7 副作用

在标准的结核病治疗方案中，很少有需要停用药物的严重副作用。 常见的不良事件是与药物相关的肝毒性。在治疗过程的早期，肝酶的短暂，轻度升高发生在约20％的患者中，通常是无关紧要的，通常无需干预即可解决，而无需中断治疗。 但是，对于有症状和/或明显转氨酶升高（高于正常上限上限3–5倍）的患者，应立即停止治疗，一旦肝酶和功能恢复正常，应在密切监测下一次谨慎地重新引入药物治疗。

6.8 耐药结核

在美国，约有8％的结核病病例对任何一线结核病药物产生耐药性。对INH的单药耐药性是观察到的最常见的耐药性模式，但只要RIF，EMB和PZA可以一直持续下去对TB的治疗结果似乎没有影响。尽管缺乏确切的数据，但FQ可以在标准治疗方案中代替INH。

2012年，在美国所有结核病例中，只有不到1.6％表现出多药耐药性。在既往有结核治疗史的患者中，MDR-TB患病率为8.2％。 在美国，大多数（86％）耐多药结核病病例发生在外国出生的个人中。 多药耐药性对结核病的治疗效果有很大影响，成功率在52％至77％之间。多药耐药性也大大增加了治疗费用。此外，用于治疗MDR- 结核具有明显的毒性，高耐受性，高药物负担和不便的给药方案，使依从性变得困难。最后，耐多药结核病至少需要18到24个月的持续时间。耐多药结核病的管理很复杂，强烈建议转介经验和专业知识丰富的专业中心治疗。 表131-9和131-10列出了二线结核病药物和重要的副作用。

表131-9 二线结核药物的层次结构 表131-10 二线结核药物和选择的毒性

几种具有新颖作用机制的有前途的新药正在临床开发中。Bedaquiline和delamanid在2b期临床试验中均被证明有效，但安全性的验证尚待进行较大的试验。PA-824，SQ-109和sutezolid 在小型临床研究中显示出了疗效，并为进一步的临床开发做好了准备。Linezolid（一种通常用于治疗耐药性革兰氏阳性感染的恶唑烷酮）在对照试验中已证明可有效治疗MDR-TB 但是治疗的毒性会随着延长治疗时间而增加。

6.9 特殊人群的治疗

下面讨论了两个特殊的患者群体（合并感染了HIV和实体器官移植的患者）的治疗注意事项。

HIV感染患者

感染和未感染HIV的个体的抗结核治疗有类似的效果，但这些HIV感染者要在使用抗逆转录病毒疗法（ART）有效治疗的情况下。但是，在TB治疗中增加ART，重叠的药物毒性和不耐受性包括周围神经病变，肝毒性和胃肠道不适。利福平与几种抗逆转录病毒药物之间的双向药物相互作用可能会放大毒性并破坏HIV病毒学控制。许多研究还发现，合并感染HIV的患者中结核病药物的血清浓度降低，被认为是由于胃肠道吸收降低所致。反过来，血清药物浓度低可能会增加治疗复发或获得利福霉素耐药性的风险。 持续治疗阶段的间歇性RPT（利福喷汀）与HIV感染者较高的复发率相关，应避免。

用抗逆转录病毒疗法成功治疗艾滋病毒可导致免疫重建，并发活动性结核病的患者可恢复宿主对结核病感染的炎症反应。 这可能在临床上表现为在开始ART后数周内结核病的短暂恶化（这种现象称为免疫重建炎症综合症或TB-IRIS）。 在开始接受结核病治疗的患者（悖论型）或先前未被诊断为结核病的患者（非掩盖型），可在接受抗逆转录病毒治疗后发生TB-IRIS。 TB-IRIS的发病率很高，偶而需要糖皮质激素治疗以控制症状。然而，在同时感染HIV和TB的患者中，如果在启动抗结核治疗后数周内及早加入抗病毒药物，则可显着改善治疗效果，复发率和总死亡率。 即使这种策略显着增加了TB-IRIS的风险，也可以启动TB治疗。

实体器官移植

实体器官移植受者中的大多数结核病例来自于移植前获得的潜伏感染的再激活。通过器官移植传播的供体源性结核非常罕见。 重叠的药物毒性和显著的药物相互作用使移植受体的结核病治疗复杂化。利福平显著降低了免疫抑制剂药物的血清药物浓度，这会加速器官排斥。 利福布汀是一种利福霉素，具有比RIF或RPT少的CYP450活性，对MTBC具有良好的活性，尽管证据基础不充分，但在标准TB方案中可以代替RIF使用。肝移植受者特别容易出现INH和PZA肝毒性可能需要使用其他治疗方案。

7. 潜伏结核的检测和治疗

1950年代初，首次报道了在潜伏感染患者中使用抗结核药物来预防随后发展为活动性疾病。数十项对照临床试验随后证实，异烟肼将TST阳性患者的结核病风险降低了60％到90％，具体取决于依从程度。据估计，美国人口中有4％被潜在感染，但目前可用的测试方法无法可靠地预测哪些感染者最终会发展为活动性疾病。此外， 接受过潜伏感染的患者中有5％会发生不良事件，很少是严重的肝毒性和暴发性肝衰竭。因此，治疗LTBI的决定必须个性化，平衡发展活动性结核病的不良事件风险与潜在的结核病风险。

7.1 诊断潜伏结核

潜伏性结核感染的诊断取决于TST和/或IGRA阳性（如上所述）。 一旦感染了MTBC，在宿主的整个生命周期中都存在着重新激活的潜力。

7.2 结核菌素皮肤试验

TST已有100多年的历史了。最常用的TST施用方法是Mantoux技术：这里，将5种来自结核分枝杆菌的纯化蛋白衍生物（PPD）的结核菌素单位皮内注射到左侧前臂内表面。 在那些具有细胞介导的对PPD免疫力的个体中，会出现迟发型超敏反应（DTH），表现为在注射后48至72小时内出现的圆形硬皮反应。

若干因素可能会破坏TST对潜伏性结核感染的预测价值。假阴性反应的潜在原因包括免疫功能低下，营养不良，慢性肾功能衰竭，给药不当和结核菌素过期。结核病本身降低了测试敏感性，高达25％的结核病TST阴性。TST也容易发生假阳性反应。PPD是一种相对粗制的分枝杆菌抗原提取物，其中许多在分枝杆菌物种之间是保守的。例行暴露于环境NTM或先前接种BCG疫苗后，可能会发展为对PPD过敏。

尽管技术上很简单，但是要获得可靠的测试性能和解释，还需要大量的培训和专业知识。 粗略地讲，反应量越大，潜在的结核感染就越可能。 该测试的预测值因LTBI的患病率和免疫能力而异，并且使用不同的反应大小标准来定义不同人群中的阳性（参见表131-11）。

7.3 干扰素释放试验

IGRA是CMI反应的体外血液测试； 他们测量了结核分枝杆菌特异的合成肽抗原刺激后T细胞释放的IFN-γ。

相对于TST来说，用特定的合成肽替代PPD中包含的抗原混合物可大大提高IGRA的特异性，特别是在先前已接种BCG的人群中。即使在免疫功能低下的宿主中，IGRA的敏感性也可与TST相提并论。 没有黄金标准使精确估算变得困难。

在重复测试中，IGRA的再现性不如TST，尤其是当IFN-γ释放值接近报告阳性（即临界阳性）的定量阈值时。可能会有自发转化和序列化测试的逆转，具有不确定的临床意义。

美国目前有两种已获批准的IGRA检测方法：QuantiFERON-TB金管检测法（澳大利亚Cellestis Limited）和T-SPOT.TB检测法（英国牛津Immunotec）。

7.4 潜伏感染使用哪种检测方法

LTBI的诊断可以使用TST或IGRA进行。IGRA的特异性提高以及需要单人就诊的要求使该测试具有吸引力。 IGRA伴随着高昂的测试成本，并且需要实验室基础设施和重要的技术专长。 IGRA特异性的提高可能会减少LTBI治疗候选人的数量，但是否会转化为成本效益仍存在争议。TST优选用于连续检测，例如反复暴露于传染性结核病的医护人员，IGRA性能尚未定义。同时使用两种测试（TST或IGRA的阳性结果表示潜在感染）可以帮助提高免疫力低下者进行LTBI筛查的敏感性。

7.5 是否对潜伏感染的治疗

决定是否治疗LTBI的第一步是评估TST或IGRA阳性代表真正的TB感染的可能性。两种检测在低流行人群中的表现均较差，在那些患有活动性结核病或来自高风险流行病学人群（例如外国出生，前往结核病流行国家的旅行者，无家可归者和被监禁的人群）的人群中，真正阳性结果的可能性更大。

第二步是评估如果实际感染会发展为活动性TB的可能性（见表131-2）。 第三步是评估治疗不良反应的潜在风险。 LTBI治疗的主要不良反应是INH相关的肝毒性。 肝毒性的最强预测因子是年龄。 年龄小于20岁的患者在LTBI治疗期间发生肝毒性的可能性低于0.1％，而65岁以上的人群则面临2％至5％的风险。 可使用基于互联网的计算器（Online TST/IGRA Interpreter）来帮助平衡这些可能性并告知治疗决策。

仅在TST或IGRA阳性的患者中证明LTBI的治疗有效。 几项临床试验未能证明对处于危险中但TST或IGRA阴性的免疫功能低下的人有治疗的益处。

在开始进行LTBI治疗之前，必须通过病史，体格检查，胸部X光检查和痰培养等方法仔细排除活动性疾病，以免对活动性TB进行单药治疗，以免引起耐药性。

7.6 治疗潜伏性肺结核

LTBI的最佳研究方法是每天自行服用INH，持续9个月。其他可接受的治疗方案列于表131-12。 LTBI的较短治疗方案通常可提高完成率。间歇给药方案的辅助疗效数据较少，但可能用于对无监督治疗依从性较差的情况。接触过INH单药耐药患者的人可以使用RIF治疗4个月。 耐多药结核病的接触者可以每天接受FQ治疗，为期9个月，尽管数据有限。

接受LTBI治疗的患者应至少每月进行一次肝炎临床症状监测。 还应该对他们进行肝炎症状教育，并指示他们立即停止用药，并寻求及时的评估，以减少发展为严重疾病的风险。

8. 结核疫苗

法国研究人员Albert Calmette和Camille Guerin通过在胆汁酸中反复传代培养而对牛分枝杆菌进行实验室减毒，最终在1928年导致了TB减毒活疫苗BCG的产生。这种疫苗在当今美国很少使用，但全球仍是最常用的儿童疫苗之一，在大多数资源有限的环境中，覆盖率接近100％。尽管已广泛使用，但其实际功效仍存在争议，并且有人担心正在进行的亚培养生产疫苗会导致活性丧失。在严重免疫受损的儿童中，广泛传播的卡介苗感染已被证明是普遍的。因此，在低流行的环境中不再建议进行疫苗接种。在美国，作为控制膀胱移行细胞癌的治疗剂，卡介苗可能更常见。该患者组中已记录了播散性结核病，但未报告人与人之间的传播。

正在进行的研究针对一种替代BCG的疫苗，理想情况下可提高其抗感染和抗结核能力。然而，经过数千年的共同发展，宿主与病原体的关系极为复杂，对结核病免疫力及其相关性的了解不足，以及保护措施阻碍了疫苗开发的进展。

9. 结论

在美国，结核病已成为一种罕见的咳嗽原因，仍然需要高度警惕。尽管可以使用准确的诊断技术，但诊断延迟经常发生。在慢性内科疾病，免疫力低下和社会堕落的情况下，结核病会蓬勃发展。治疗是有效的，并且可以显着降低高病死率。当前的研究旨在缩短治疗时间，以促进依从性和治疗完成率。新药正在开发中，有望改善MDR疾病的疗效。为了保持美国的结核病低发率，需要对结核病控制计划进行持续的国家监督和资助。但是，鉴于进口的结核病比例不断增加，进一步降低结核病发病率最终将需要在全球范围内对结核病控制进行投资。即使在西方富裕国家，结核病也没有被征服，而是继续阴燃，在社会不公正盛行且结核病控制计划的警惕放松的情况下，威胁将会重新崛起。