CAR-T细胞构造
二代为基，探索更多基因改造可能
在CAR-T细胞的构造上，两国大都主要采用CD28或4-1BB共刺激信号域的第二代CAR，少量研究探索了CD28和4-1BB共刺激域、CD27、OX40 (CD134)、MyD88和CD40的组合此外，中国的研究人员还探索了了可诱导共刺激分子(ICOS, CD278)信号域的可行性。
采用2代CAR为基础的临床试验项目均占多数
除了CAR，两国还探索了许多其他的基因改造途径来提高CAR-T细胞疗法的疗效。一般来说，这些基因修饰可以根据其目的分为三类：
01引入安全开关(自杀基因)，一旦治疗过程中发生严重不良反应就会消除CAR -T细胞来保证患者的安全。为此，两国均采用了两种分子：截短表皮生长因子受体(tEGFR)和四环素诱导Cas9 (iCas9)。
02
减轻免疫排斥反应，制造“现货”CAR-T细胞。中国和美国都曾尝试过敲除T细胞受体(TCR)的概念，以避免移植物抗宿主病(GvHD)的发生，而且在中国的两项研究中也有某些HLA I类基因位点被敲除，以延缓同种异体CAR - T细胞被宿主免疫系统清除。
03
增强CAR - T细胞的作用。在中国的临床试验中，9项试验在CAR -T细胞中表达了免疫检查点抑制剂(如anti-PD-1、anti-PD-L1或anti-CTLA4)， 2个试验中敲低了PD-1，以阻断肿瘤微环境的免疫抑制作用。而另一种分子则在美国进行了测试(NCT03089203)，表达一个“显性负性”转化生长因子-β(TGF-β)II型受体来减少TGF-β抑制T细胞的活性的作用。
在立足于已有的CAR-T细胞治疗的基础上，中国更多地尝试了不同的组合方式来使治疗效果增加，而美国在这方面也做出了自己的尝试，在这一方面，双方都做出了自己的探索。
治疗效果
美国样本量更大、剂量明确，更有说服力
普遍地，在这两个国家的造血和淋巴恶性肿瘤患者中，CAR - T细胞的疗效数据都令人鼓舞，大多数发表有可找到的疗效数据的研究(美国26项研究中的16项，中国12项研究中的8项)的缓解率≥70%。而其他实体恶性肿瘤的疗效数据相对较差。
图5. CAR – T 细胞治疗在美国和中国的疗效。根据公布的数据以缓解率(y轴)对CAR T细胞的中位数 (X轴，#×106CAR+ T细胞/公斤体重) 作图。每个圆圈代表一个已发表的研究，圆圈的面积与所治疗的受试者数量相对应。实灰色圆圈显示造血和淋巴样恶性肿瘤的结果，黑色空圆圈显示其他实性恶性肿瘤的结果。
但是从样本量和细胞治疗剂量的统一上来说，美国的研究数据更加具有说服力——在美国有10项接受了CAR-T细胞治疗的患者超过20例，而在中国所有的研究样本量都小于20例。此外，在美国的34项研究中，有31项(91.2%)的CAR - T细胞中位数不超过107个CAR - T细胞每公斤体重。而在中国，细胞剂量明显分散，有3项研究(18.8%)中位剂量超过107个CAR+T细胞/公斤体重，而这也使得细胞治疗的疗效存在差别。而这，就体现了中美2国的细胞治疗政策的不同。
政策监管
中国监管系统不断完善，推动细胞治疗高速发展
CAR-T细胞治疗在中国的高速发展与细胞治疗的监管环境密切相关。由于活细胞疗法的独特特点，在中国，围绕细胞治疗的监管逻辑多年来一直存在一些分歧：一方面，自1999年起基因和体细胞疗法在《药品注册管理办法》中被归类为生物制剂；另一方面，自2009年获得卫生部（MOH）批准后，自体细胞免疫治疗作为一种医疗技术被允许在医院中开展临床治疗技术。因此，在中国，细胞疗法在很长一段时间内都是由两个平行的监管体系来监督的。
尽管没有医院得到卫生部的官方批准，自2009年以来，细胞疗法的临床应用惊人地迅猛，无序的发展最终导致了医疗系统的混乱。
因此，卫生部于2015年取消了对细胞治疗的许可，并宣布细胞治疗只能在临床研究中进行，同时，在临床试验中对细胞治疗的任何收费都被严格禁止。因此，如果为了盈利而开发细胞治疗产品，申请人必须向中国食品药品监督管理局(CFDA)提交新药临床试验(IND)申请，而研究者发起的非商业试验则不需要CFDA的审查和批准流程。
在过去的几个季度里，中国CAR T细胞疗法的商业开发竞争越来越激烈，在2018年上半年已经提交了超过15个IND申请，南京传奇，药明巨诺和HRAIN生物技术递交的4项IND已于2018年7月30日前获得CFDA批准。
图6. 中国细胞免疫治疗的监管机制演变
到2017年底，中国已经超过美国，成为世界上CAR-T细胞疗法临床试验最多的国家。然而，中国的临床试验大多是小规模患者的探索性试验，如果考虑到受试者样本量和研究中心的数量，中国的临床试验总体规模仍落后于美国。此外，需要注意的是，在中国招募儿童患者和探索多种适应症方面的临床试验更急迫。
总体而言，中美2国的细胞治疗都处于高速发展的状态，但是中国的发展势头更加猛烈，于此同时这也对中国的监管系统提出了更高的要求。
现阶段而言，美国在CAR-T治疗的临床试验中更加规范，临床试验的结果也更容易让人信服；但是中国在多项癌症中的治疗已经展露峥嵘，不仅仅是在探索更多的靶点，对于CAR-T细胞疗法的多领域探索也在不断地推进，这让我们有理由相信：在监管不断推进的情况下，中国CAR-T细胞治疗的前景要比美国更广阔。
本文由上海细胞治疗集团研究院刘韬翻译，汪鹏整理，文章最终解释权和图片所有权归原作者所有。
原文献：
The landscape of CAR T-cell therapy in the United States andChina: a comparative analysis
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