1645年四月，清军渡过淮河，江北重镇扬州失去了屏障，清军长驱直入包围扬州。史可法写血书向弘光帝和江北其他将领求援，但没有得到答复。清将多铎致书史可法，要他投降，但是被史可法严词拒绝。清军用大炮轰城，扬州陷落，史可法不屈而死。
清军在扬州烧杀掳掠，扬州居民几乎全部 被屠杀，城中尸骨如山，血流成河，繁华的扬州变成了一片废墟，成了人间地狱，史称扬州十日。
清军占领扬州后，趁大雾渡过长江，攻占了南京。弘光帝逃到芜湖，后来被俘，押到北京处死，其官员多数降清。
弘光政权覆灭后。张煌言等人拥立鲁王朱以海在绍兴称监国，同时郑芝龙等人在福州拥立唐王朱聿键为帝，年号隆武。鲁王政权和唐王朱聿键的隆武政权为了争所谓正统，自相残杀，水火不容。
鲁王政权利用钱塘天险屡次击败清军的进攻，阻挡了清军的南下。但是他只满足偏安于一隅，根本不想北上抗清，收复失地。1646年，清军趁天旱水浅，强渡钱塘江，明军一触即溃，鲁王乘船逃往到海上去了，时人称之为‘海上天子’。鲁王派人向隆武帝求援。隆武帝龙眼震怒，喝令侍卫把鲁王的信使杀了，还振振有词地说:现在最忧虑的事情，不是清军而是鲁王。
隆武帝生活简朴，喜欢读书，一心向恢复明朝，还一度想御驾亲征。他杀了前来招降的清朝使者，整顿吏治，严惩贪污，重用金声，杨廷麟、何腾蛟等抗清将领。
等到掌握军政大权的郑芝龙暗中降清，清军消灭了鲁王政权后，挥师南下，进攻福建门户仙霞关。郑芝龙为了保存实力，将仙霞关的守军撤回，带领军队撤回老家安平。隆武帝无可奈何，只好逃亡。
由于清军紧追不放，隆武帝竟然舍不得丢掉几十车心爱的书籍，前进的速度很慢，结果很快就被清军给追上。当隆武帝的人马到达闽赣边境时候，本来可以迅速进入还在南明控制的江西省时候，隆武帝却下令停下来打开行李晾晒龙袍，以便穿戴整齐地接受臣民的觐见。
这时候，清军追了上了，隆武帝和大臣周之藩慌忙躲入关帝庙，清兵在庙门口厉声呼喝:朱聿键出来。忽然，周之藩手持钢刀跳出庙门，高声说道:我就是隆武帝。挥刀杀向清兵，结果被清兵乱箭射死。等到清兵进庙后，发现后门洞开，庙内空无一人。原来朱聿键已从后门逃入汀州城。后城破被俘，朱聿键在福建绝食而死。
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