续贯联合治疗与单独治疗对比研究中统计学的一些思考

最近看文献经常看到这种研究。

研究设计为观察性病例对照研究，A和B为两种不同的治疗措施，单独A治疗需要3个月， B治疗需要1个月。研究的目的为对比续贯A+B治疗（先进行A治疗，然后进行B治疗）与单独进行B治疗对于OS的影响。

这类研究的结论一般都是联合序贯治疗方案要优效要单独治疗方案。仔细思考了下，其实这类研究有以下几个问题：

1.选择偏倚：在序贯联合方案中，进行后续B治疗的患者一般是首先A治疗效果较好的患者，由于是病例对照研究，没有进行ITT分析。因此会损失这部分对于A治疗效果较差的患者，这类对于治疗反应较差的患者一般Os较差，这种选择偏倚会导致对于联合序贯治疗效果的评估优于实际情况。

比如开始每组都有10个患者，单纯B组患者均接受了B治疗。AB序贯方案的患者中有3人在接受A治疗后进展或者死亡，没有进行后续的B治疗，病例对照研究最终统计的是剩余的7例的联合治疗与B组全部10例患者，这样联合治疗组把预后较差的3例删除后，评估效果会好于实际。

2.领先时间偏倚:由于两组接受治疗的时间不一致，一组4个月，一组1个月，如果研究开始时间计算不当，会导致领先时间偏倚，这种情况可以通过landmark分析及敏感性分析处理，通过增加随访时间可以稀释这种偏倚。