肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，最普遍的亚型是肺腺癌（LUAD），LUAD被认为最常从非典型腺瘤性增生（AAH）进展为原位腺癌（AIS），然后进展为微浸润腺癌（MIA），最后进展为显性浸润性肺腺癌（IA）。最近一些研究试图根据遗传改变的频率来了解LUAD的进展，但已有的研究仅报告了癌症进展为恶性肿瘤期间遗传改变的频率增加，而其潜在的分子事件和细胞异质性水平仍不清楚。
2021年11月，四川大学华西医院李为民团队在 Nature Communications 上发表题目为 Deciphering cell lineage specification of human lung adenocarcinoma with single-cell RNA sequencing 的文章，该研究发现能量代谢和核糖体合成相关的基因在LUAD的早期阶段上调，可能促进肺腺癌进展，并揭示了LUAD进展不同组织学阶段的潜在转录特征。
01 肺腺癌演化过程中的单细胞转录谱异质性
本研究聚焦肺腺癌演进的不同病理阶段，纳入 AAH，AIS，MIA 及 IA 四个阶段的 25 例患者包括52个肺腺癌标本以及18个相邻的正常肺组织，通过单细胞RNA测序鉴定了16个细胞群，包括上皮类型（纤毛、分泌、基底、AT1、AT2和AT2样细胞）和基质类型（内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和髓系细胞）。对比正常和肿瘤样本，发现富含恶性细胞的细胞群是一组与AT2细胞具有相似转录谱的AT2样细胞。
02 上皮细胞谱系在肺腺癌进展不同阶段的分子特征
为了揭示肺上皮细胞在肺癌和各种肺部疾病中的作用，该研究对上皮细胞进行了亚群细分，经过鉴定15,984个上皮细胞被划分为10个亚群，主要包括AT1细胞、AT2细胞、AT2样细胞、基底细胞等，使用inferCNV基于体细胞拷贝数变异（CNV）将上皮细胞区分肿瘤和正常细胞，AT2样细胞在肺腺癌进展过程中染色体扩增或缺失事件逐渐增加，在IA阶段最高。筛选AT2和AT2样细胞群的标志基因进行基因互作网络分析，发现肿瘤中上调的主要是与代谢重编程、核糖体激活及MHCII类分子相关的基因，说明了这些生物学过程对肿瘤进展的重要性。
03 间质和免疫细胞在肺腺癌进展过程中的转录谱变化
除了癌细胞的因素，为了进一步研究肿瘤微环境（TME）或肿瘤间质在肺腺癌演化中的作用，该研究将肺腺癌四个病理阶段中正常和肿瘤组织的基质细胞（包括内皮细胞 (EC)、成纤维细胞、淋巴细胞和髓系细胞）进行了亚型细分，发现内皮细胞（EC）分为五个亚群，早期肿瘤中的肿瘤 ECs强烈表达PLVAP、GSN和TSC22D1，与ECs的发育和细胞命运相关；肿瘤EC中显著富集Myc靶标（与肿瘤进展、糖酵解和氧化磷酸化）和干扰素 (IFN) 通路相关的炎性反应基因；成纤维细胞分为6个亚群，富集分析显示肿瘤来源的成纤维细胞上调氧化磷酸化及干扰素通路；淋巴细胞分为10个亚群，HLA-DRA作为耗竭标志在CD8+T细胞中高表达；髓系细胞分为8个亚群，肿瘤巨噬细胞（TM）主要出现于IA阶段。这些发现表明，肺部TME中的基质细胞和免疫细胞可以预测临床结果。
结论和意义
本研究使用单细胞RNA测序对肺腺癌发展的四个阶段进行了研究，研究结果揭示了肺腺癌四个不同进展阶段的细胞和分子水平的时空变化，从多角度证明AT2样细胞是肺腺癌的起源以及肺腺癌进展过程中的肿瘤－免疫调节的变化，为肺癌早期诊断和早期治疗提供了新思路。
参考文献：
Wang Z, Li Z, Zhou K, Wang C, Jiang L, Zhang L, Yang Y, Luo W, Qiao W, Wang G, Ni Y, Dai S, Guo T, Ji G, Xu M, Liu Y, Su Z, Che G, Li W. Deciphering cell lineage specification of human lung adenocarcinoma with single-cell RNA sequencing. Nat Commun. 2021 Nov 11;12(1):6500. doi: 10.1038/s41467-021-26770-2. PMID: 34764257; PMCID: PMC8586023.
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