编者按：
随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。
1、PARP11干扰CAR-T细胞功效
治疗实体瘤最具挑战性的障碍之一是肿瘤微环境，其中包含的抑制性免疫细胞，不仅支持癌症进展，而且还创造了限制CAR-T细胞功能的不利条件。
肿瘤微环境限制抗肿瘤免疫的机制之一，是通过干扰素信号传导的失活。I型干扰素 (IFNs) 对抑制肿瘤生长和刺激抗肿瘤免疫反应具有显著作用。I型干扰素受体 (IFNAR1) 的下调可导致肿瘤微环境内的T细胞免疫抑制和CAR-T细胞治疗的功效降低。因此，I型干扰素受体的稳定表达可增强CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断的功效。
Zhang等人将PARP11确定为I型干扰素受体降解的关键调节因子，他们观察到宿主小鼠中PARP11的基因缺失显著降低了两种不同实体瘤模型中的肿瘤生长，同时增加了肿瘤内细胞毒性T淋巴细胞的数量和活性。与此同时，他们在Parp11-/-Ifnar1-/- 双敲除小鼠中未观察到抗肿瘤表型，证实PARP11诱导的免疫抑制与I型干扰素受体表达的调节有关。
随后，研究人员验证了PARP11是通过上调CAR-T细胞上的I型干扰素受体来增强CAR-T细胞功能的新潜在靶点，从而改善治疗效果。他们工程化了表达PARP11 靶向的人类抗CD19 CAR-T细胞，并证实这些细胞对腺苷介导的1型干扰素受体下调具有抗性。与对照CAR-T细胞相比，这些细胞随后在体外和体内引发了更高的抗肿瘤功效。
2、T细胞受体β链靶向嵌合抗原受体T细胞对抗T细胞恶性肿瘤
尽管CAR-T细胞对B细胞衍生的白血病具有良好的抗肿瘤功效，但由于缺乏肿瘤特异性表面抗原，大多数CAR-T细胞靶向T细胞分化标志物——这些标志物也在正常T细胞上表达，导致CAR-T细胞会不分青红皂白地杀死其它CAR-T细胞和正常T细胞，引起T细胞发育不全。
研究人员认为，解决T细胞自相残杀和发育不全的关键，是选择在正常T细胞群中表达有限或不表达的抗原。他们发现，在T细胞发育过程中，由于T细胞克隆性，在T细胞恶性肿瘤中仅使用一种特定的TCR、Vβ和Vα，可用于区分恶性T细胞和正常T细胞。
于是，研究人员开发了抗Vβ8和Vβ5 CAR-T细胞，它们能选择性地杀死一部分正常T细胞和整个Vβ8+或Vβ5+T细胞淋巴瘤或白血病细胞，但不杀死其它正常Vβ8-或Vβ5-T细胞。与针对整个T细胞群的非选择性方法不同，Vβ8+T细胞耗竭的小鼠显示出足够的抗体反应和抗肿瘤免疫。
这种方法具有以下几个优点：
01
在没有基因编辑的情况下避免了CAR-T细胞自相残杀；
02
它保持了T细胞库的相对完整性，避免T细胞发育不全；
03
针对所有亚型开发TCR Vα或Vβ CAR-T细胞后，可用于治疗任何TCRαβ 阳性T细胞恶性肿瘤。
3、新型抗CD19 CAR-T疗法的次日制造
为缩短制造时间、降低成本并优化CAR-T细胞疗法的功能，研究人员开发了名为FasT CAR-T的新型抗CD19 CAR-T细胞，简称F-CAR-T。
F-CAR-T成功地将制造时间缩短到采集后1天。参加研究的所有25名患者都及时接受了治疗：产品在次日生产，加上7天的快速无菌测试，中位时间为14天，这与原来中位时间45天相比有了显著改善。同时，还将F-CAR-T输注前平均住院时间缩短了约一周，并有可能减少桥接化疗的时间和需求。
与C-CAR-T相比，这种新颖的程序还提供了几项显著改进，包括卓越的扩展能力、更高水平的中央记忆型T细胞和T记忆干细胞、更少耗尽的T细胞、更好地渗透到骨髓中。F-CAR-T的这些特性使它们具有出色的体内杀伤能力。
在临床试验中，C-CAR-T通常需要4周才能达到临床反应。相比之下，F-CAR-T输注14天后，25名患者100% 达到完全缓解（ CR或CRi），23名患者达到微小残留病灶阴性完全缓解。两名在第14天获得微小残留病灶阳性完全缓解的患者在第28天未能转化为微小残留病灶阴性完全缓解，这表明在14天内已经实现了最大的临床缓解益处。
首次人体临床研究表明，此方法对于治疗患有急性淋巴细胞白血病的青少年和成人患者是安全、可靠和高效的。
4、针对 3D 实体瘤球体提供有效CAR-T免疫疗法的微水凝胶注射剂
基于生物材料的交付平台可以在肿瘤微环境中提供药物的局部和受控释放，同时为CAR-T细胞的增殖提供保护环境。例如，我们之前报道过的基于藻酸盐的多孔支架，可以将肿瘤反应性T细胞递送到肿瘤部位。尽管基于支架的植入物有助于局部递送免疫细胞并有效提高持久性，但这种方法是侵入性的，需要进行植入手术。因此，对于局部免疫细胞递送，可注射系统优于支架。
研究人员探索了一种可注射的微水凝胶系统，该系统可以封装和提供有效的 CAR-T疗法。靶向TAG-72的CAR-T细胞被封装在这些微凝胶中，7天后具有高活力（大于87%），与正常扩增条件下生长的细胞相当，基于明胶的微水凝胶有可能作为载体系统来增强实体瘤的CAR-T免疫治疗。
研究人员通过一系列试验证明了：
01
封装在微凝胶中的CAR-T细胞是可行的，并且在体外培养前后保持表型；
02
微凝胶回收的CAR-T细胞在2D体外环境中表现出针对TAG-72卵巢癌细胞的靶向细胞毒功能；
03
微凝胶回收的CAR-T细胞在体外能有效破坏3D卵巢癌肿瘤球；
04
减少每次注射的剂量大小，从而降低免疫系统衰竭患者的制造失败率；
05
这种方法通过在体内微凝胶降解期间持续释放CAR-T来降低细胞因子风暴综合征的可能性或严重程度。
参考文献：
1、Munoz I, Beavis P A. PARP11 interfer (on) es with CAR T cell efficacy[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7): 790-792.
2、Li F, Zhang H, Wang W, et al. T cell receptor β-chain-targeting chimeric antigen receptor T cells against T cell malignancies[J]. Nature communications, 2022, 13(1): 1-13.
3、Yang J, He J, Zhang X, et al. Next-day manufacture of a novel anti-CD19 CAR-T therapy for B-cell acute lymphoblastic leukemia: first-in-human clinical study[J]. Blood Cancer Journal, 2022, 12(7): 1-9.
4、Suraiya A B, Evtimov V J, Truong V X, et al. Micro-hydrogel injectables that deliver effective CAR-T immunotherapy against 3D solid tumor spheroids[J]. Translational oncology, 2022, 24: 101477.
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