突破血脑屏障的新希望
在肺癌治疗的领域，KRAS基因突变一直被视为难以攻克的堡垒。这主要是因为KRAS蛋白质的功能是通过绑定并水解GTP（一种能量分子）来实现的，因此，任何药物要起作用，都需要能够竞争性地与GTP结合到KRAS蛋白质上，这在化学上是非常困难的。
然而，最近的研究进展为这个领域带来了新的希望。阿达格拉西布，一种针对KRAS G12C突变的靶向药物，已经在临床试验中展示出了显著的疗效，特别是对于那些未经治疗的脑转移非小细胞肺癌患者。
在KRYSTAL-1试验中，研究者发现，阿达格拉西布能够有效地穿透血脑屏障，对颅内肿瘤产生显著的抗肿瘤效果。根据RECIST v1.1标准确认的颅内客观响应率为42%，颅内疾病控制率为90%。颅内无进展生存期的中位数为5.4个月。
这些结果表明，阿达格拉西布有可能成为一种有效的治疗方案，特别是对于那些有脑转移的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。这是一个重要的突破，因为脑转移是肺癌患者的一个主要死亡原因，而许多现有的药物都无法有效地穿透血脑屏障。
但是，阿达格拉西布也有副作用。在25名参与试验的患者中，所有人都出现了治疗相关的不良事件。其中，14名患者需要中断治疗，2名患者因为副作用而停止治疗。
双免疫显身手
最近的另一项研究发现，通过联合使用两种免疫疗法，可以有效地对抗肺癌脑转移。
研究在全球范围内进行，共纳入1739名IV期或复发性非小细胞肺癌患者，其中有202人已经有脑转移。
患者根据肿瘤组织类型（鳞状或非鳞状）被随机分配为4组：
第一组：接受纳武单抗+伊匹单抗治疗；
第二组：只接受纳武单抗治疗；
第三组：接受纳武单抗+铂类双联化疗；
第四组：铂类双联化疗。
研究结果显示，无论患者是否有基线脑转移，接受纳武单抗+伊匹单抗的联合治疗似乎都比接受化疗有更好的生存期和治疗反应：
1、在有基线脑转移的患者中，接受联合治疗的患者的中位总生存期为17.4个月，而接受化疗的为13.7个月。5年的总生存率分别为20%和6%。
2、在没有基线脑转移的患者中，接受联合治疗的患者的中位总生存期为17.2个月，而接受化疗的为13.9个月。5年的总生存率分别为23%和13%。
3、在不同肿瘤PD-L1水平（大于或等于1%、小于1%）的患者中，无论是否有基线脑转移，接受联合治疗的总生存期都优于只接受化疗。
4、在有基线脑转移的患者中，接受联合治疗的患者的系统性客观缓解率（即治疗后肿瘤体积缩小或消失的患者比例）为32%，而接受化疗的为26%。在没有基线脑转移的患者中，这两种治疗的客观缓解率分别为34%和28%。
5、在有基线脑转移的患者中，接受联合治疗的患者的中位耐受反应期（即肿瘤缩小或消失持续的时间）为24.9个月，而接受化疗的为8.4个月。在没有基线脑转移的患者中，这两种治疗的中位耐受反应期分别为20.7个月和5.8个月。
参考文献：
Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated CNS Metastases[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023: JCO. 23.00046.
Reck M, Ciuleanu T E, Lee J S, et al. Systemic and intracranial outcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic non–small cell lung cancer and baseline brain metastases from CheckMate 227 Part 1[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023.
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