2022-06-18

Nature | 新药物重新激发耐免疫药物的黑色素瘤的免疫反应

原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-18 07:10 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

在一项新的研究中，科学家们已经确定了一种小分子候选药物，它可以触发细胞中左旋Z-DNA的形成，进而激活癌症相关成纤维细胞中称为坏死性凋亡的炎症性细胞死亡的高度免疫原性程序化途径。

在对小鼠的研究中，研究人员表明，该化合物（CBL0137）是curaxin家族的一员，可以重新激发对免疫检查点阻断（ICB）产生耐药性的黑色素瘤的免疫反应。ICB是一种免疫疗法，通过模拟流感病毒感染来增强患者自身的免疫系统以对抗癌症。

该研究结果发表在《Nature》杂志上的一篇题为“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”的文章中。

这篇论文是由费城Fox Chase癌症中心血细胞发育和功能研究项目的教授兼联合负责人Siddharth Balachandran博士和InsideOutBio（一家总部位于波士顿的免疫肿瘤学公司，目前以隐形模式运营）的创始人Alan Herbert博士领导的国际合作完成的。计算研究在墨尔本大学的Carl Walkley博士、宫崎大学的Yan Xu博士和圣裘德儿童研究医院的Paul Thomas博士帮助下，由Maria Poptsova博士领导的高等经济学院的科学家进行。

ICB免疫疗法为对放疗和化疗有抵抗力的患者带来了希望，但对免疫疗法有长期反应的患者人数少得令人失望，因为大多数肿瘤都会采取回避策略来欺骗患者的免疫系统，并且对患者的免疫系统来说似乎是看不见的或“冷的”。目前的研究表明，CBL0137使这些“冷”肿瘤“变热”。

该论文的共同高级作者Balachandran说：“我们知道流感病毒会在受感染的细胞中引发非常有效的免疫反应。整个免疫系统会冲向感染部位，并迅速消灭受感染的细胞。我们想，如果我们能找到一种方法，在原本寒冷的肿瘤中模拟病毒感染会怎么样？这样，人体自身的免疫系统就会像病毒感染的组织一样对抗肿瘤。”

CBL0137利用Z-DNA——一种向左扭曲的替代DNA构象（不同于标准的右手Watson和Crick B-DNA）——来调节对病毒的免疫反应。该反应涉及两种Z-DNA结合蛋白：RNA编辑酶ADAR1和Z-RNA传感器ZBP1。ADAR1和ZBP1都包含一个与Z-DNA紧密结合的结构域，称为Zα结构域，这是本研究的共同资深作者Herbert在早期研究中发现的。

Herbert说：“这是我们了解替代DNA构象（如Z-DNA）如何在人类生物学中发挥重要作用的一个很好的里程碑。这篇论文展示了基础研究如何产生新的和意想不到的治疗方法。这一过程花费了很长时间，从最初发现Zα结构域开始，然后鉴定出导致人类遗传疾病的Zα DNA变体。这些发现证实了Z-DNA的生物学作用。这项工作现在已经引导我们找到了一种新的癌症治疗方法。”

Herbert补充说：“这是一个令人愉快的转变，因为最初的Z-DNA发现被科学界广泛驳回，认为其生物学意义不大，而且美国国立卫生研究院同行评审小组认为进一步的工作不值得资助。”

Balachandran实验室和其他人的早期研究表明，ADAR1 Zα结构域会关闭对正常“自身”细胞的免疫反应，而ZBP1 Zα会启动对病毒感染细胞的免疫反应。肿瘤依赖ADAR1抑制细胞死亡途径，否则这些途径会杀死肿瘤细胞。ADAR1和ZBP1之间的相互作用决定了肿瘤细胞的生存或死亡。

在目前的研究中，研究人员将CBL0137直接注入黑色素瘤小鼠模型的肿瘤中。这通过诱导肿瘤相关成纤维细胞坏死性凋亡和逆转ICB治疗无效，在肿瘤内产生抗病毒反应。

研究小组发现，CBL0137绕过ADAR1抑制，并通过ZBP1直接激活肿瘤细胞死亡。无论导致癌症的突变如何，该药物都会起作用并杀死支持肿瘤生长的成纤维细胞。这增强了ICB免疫疗法的有效性。

Balachandran说：“这是一项针对一线免疫治疗失败患者的重要研究，因为将‘病毒模拟’免疫佐剂与免疫治疗相结合，可以重新激发免疫反应，并使免疫治疗对其他无反应的患者有效。”

CBL0137作为标准化疗药物的安全性和剂量已经在临床试验中进行了评估。

“这是一个相当大的问题，因为从发现一种化合物到在患者身上使用它之间通常存在多年的差距。”Balachandran说，“在这种情况下，我们可以绕过这种等待，将化合物直接送入患者体内，与免疫疗法结合使用。”

这项拟议的I期临床试验计划于今年晚些时候开始，将对黑色素瘤患者进行CBL0137免疫治疗。