心房颤动是临床最常见的可持续的心律失常，其最严重的并发症是血栓栓塞。20%～30%的脑卒中是房颤导致的心源性卒中，口服抗凝药( oral anticoagulant，OAC) 治疗可显著降低房颤患者的卒中发生率，但对于抗凝出血风险高的患者，OAC 的应用受到限制。非瓣膜病房颤患者的血栓90% 来自左心耳，因此经皮左心耳封堵(left atrial appendage occlusion，LAAO) 术应运而生。多项随机对照试验、注册研究以及观察研究显示，LAAO 术在预防房颤相关卒中的有效性方面与经典的 OAC 华法林相似; 长期随访发现，LAAO 可显著降低心血管疾病的病死率和全因病死率，其已经被证实是预防房颤患者卒中的有效策略。
目前经皮左心耳封堵术后抗凝治疗方案尚无指南推荐，临床上一致认可的术后抗凝方案来自PROTECT AF研究，即出院后患者应坚持口服华法林（国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0）抗凝至少45d，具体还需根据患者所用封堵器类型及是否存在口服抗凝药物禁忌证而定。国外有少量关于经皮左心耳封堵术后不同抗凝方案的研究报道。根据EWOLUTION研究的一个亚组分析结果显示，与标准封堵术后华法林抗凝方案相比，双联抗血小板聚集药物治疗及新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）治疗方案均不增加器械表面血栓形成、卒中的风险，且NOACs 的出血风险最小。
目前临床上通常采用的抗凝方案：（1）术后应用华法林或NOACs至少45 d，继而双联抗血小板聚集药物（阿司匹林81-325 mg·d-1和氯吡格雷 75 mg·d-1）治疗6个月，阿司匹林终身服用；（2）术后双联抗血小板聚集药物治疗6个月，阿司匹林终身服用。
1.单纯 LAAO 术后抗凝和(或) 抗血小板治疗方案
PROTECT-AF和PREVAIL两项多中心随机对照研究是LAAO术后最早接受抗凝和(或)抗血小板治疗方案的研究。这两项研究中 LAAO 术组术后采用相同的抗凝和(或)抗血小板治疗方案，即同时口服华法林与阿司匹林45d，行经食管超声心动图( transoesophageal
echocardiograph，TEE) 检查，若 TEE 提示封堵器表面无血栓且左心耳达到有效封堵(完全封堵或残余分流宽度＜5mm) ，则改为口服阿司匹林和氯吡格雷至术后6个月，此后长期口服阿司匹林; 若TEE 提示封堵器表面血栓或封堵器周边残余分流宽度≥5mm，则继续服用华法林，直至TEE示封堵器表面无血栓且达到左心耳有效封堵。随访5 年发现，LAAO 术组和口服华法林组全因卒中或体循环栓塞发生率非常接近，分别为1.7%/年和1.8%/年，但 LAAO术组在出血性卒中、全因死亡及出血事件发生率等方面均显著低于口服华法林组。
Enomoto等回顾性分析了426例非瓣膜病房颤患者，LAAO 术后予以6周的 NOACs或华法林治疗，后改为阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板治疗 6 周，继之长期口服阿司匹林。结果发现，接受NOACs 抗凝和口服华法林抗凝治疗的患者在装置表面血栓、血栓栓塞事件以及出血事件发生率等方面比较差异均无统计学意义。
最新公布的EWOLUTION研究反映了当前LAAO术后抗凝和(或)抗血小板治疗的观点，即在充分评估卒中和出血风险的基础上，结合患者的具体情况，采取个体化的方案和策略。研究共纳入47个中心的1021例患者，近半数患者(
45.4% ) 有短暂性脑缺血发作、缺血性卒中或出血性卒中史，73%的患者有OAC禁忌。LAAO 术后16%的患者予以抗凝治疗，60%予以抗血小板治疗，6%不予抗凝和(或) 抗血小板治疗。随访1年发现，器械表面血栓发生率为3.7% ，且与抗凝和(或)抗血小板治疗策略无关，缺血性卒中发生率仅为1.1%/年，较预期下降84%。
2.导管消融联合LAAO“一站式”术后抗凝和(或)抗血小板方案
导管消融联合 LAAO 术同时针对房颤相关症状和卒中预防两个问题，临床称为“一站式”手术，其术后的抗凝和( 或) 抗血小板治疗策略与单纯LAAO不同。Swaans等研究纳入30例非瓣膜病房颤患者，行“一站式”手术后予以 OAC 抗凝2个月，后行TEE 检查，若 TEE 提示封堵器表面无血栓且达到左心耳有效封堵，则改为阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板至术后6个月，之后长期口服阿司匹林; 若TEE提示封堵器血栓或封堵器周边残余分流宽度≥5 mm，则继续给予OAC治疗，直至TEE示封堵器表面无血栓且达到左心耳有效封堵。1年后随访发现，3例患者发生严重出血事件，无卒中事件发生。
3.LAAO 合并其他心脏介入手术术后抗凝和(或)抗血小板方案
经导管主动脉瓣置换术( transcatheter aortic valve replacement，TAVR)已成为无法耐受外科手术的重度主动脉瓣狭窄患者较好的替代治疗方法。2017 年美国心脏病学会专家共识指出，TAVR术后的抗凝和(或) 抗血小板治疗策略为阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板3～6个月，后改为阿司匹林终身服用。但对于同时伴有房颤的患者，术后双联抗血小板的同时再给予 OAC，可能增加出血事件的发生率，因此TAVR联合LAAO术成为治疗这类患者的新策略。Attinger-Toller等的研究纳入了104例重度主动脉瓣狭窄伴房颤的患者，并将其分为联合术式组和单独TAVR组，术后联合术式组予以阿司匹林和氯吡格雷联合治疗1～6个月，单纯 TAVR组予以OAC和单抗或双抗血小板治疗至少1个月。结果显示，联合术式组中有2例患者发生了封堵器表面血栓，未出现与LAAO术直接相关的死亡事件，两组患者卒中事件发生率比较差异无统计学意义( P＞0.05) 。
4.房颤合并冠心病患者LAAO术后抗凝和(或)抗血小板治疗策略
对于房颤伴稳定型冠心病的患者，若既往1年内无急性冠状动脉综合征和(或)冠状动脉介入治疗病史，指南推荐单纯给予OAC治疗，不联合抗血小板药物。国外尚无此类患者行 LAAO 术的可行性及安全性报道。我国的一项研究纳入了36例房颤合并稳定型冠心病的患者，其中2例患者有1年以上的支架置入史，行LAAO术后予以OAC治疗，45d后行TEE检查，改为口服阿司匹林和氯吡格雷至术后6个月，此后长期口服阿司匹林。随访1年发现，2例患者发现了封堵器表面血栓，无卒中、体循环栓塞及大出血事件。
总结
研究表明，不同封堵器所需的内皮化时间有所差异，而导致患者血栓形成的危险因素各不相同。因此，应在充分评估患者出血与血栓形成风险的基础上，结合具体的临床情况以及是否同时实施其他介入手术，个体化地决定封堵术后抗凝和(或) 抗血小板药物治疗的策略。而为了明确个体化用药，我们的研究内容将基于代谢组学，针对左心耳封堵术后抗凝和(或)抗血小板药物建立一个更为合理、统一的精准用药方案。
参考文献：
[1] 仲程豪,杨兵,周秀娟.经皮左心耳封堵术后的抗凝/抗血小板药物治疗方案[J].医学综述,2018,24(14):2823-2827.
[2] Holmes DR Jr，Kar S，Price MJ，et al． Prospective randomized evaluation of the watchman left atrial appendage closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy:The PREVAIL trial［J］． J Am Coll Cardiol，2014，64(1): 1-12．
[3] Reddy VY，Doshi SK，Kar S，et al．5-yearoutcomes after left atrial appendage closure: From the PＲEVAIL and PROTECT AF trials［J］． J Am Coll Cardiol，2017，70(24) : 2964-2975．
[4] 付翠平,伍伟锋.左心耳封堵术预防房颤血栓栓塞的研究现状[J].医学综述,2006(04):219-221.
[5] 陈雨意,陈艳红,张勇华,黄尾平,黄克强,许蓓,苏晞.新型口服抗凝药物用于经皮左心耳封堵术术中、术后抗凝的初步临床随访结果[J].中国介入心脏病学杂志,2018,26(10):547-552.
[6] 谭素敏,杨磊,边原,童荣生.心房颤动患者左心耳封堵术后抗栓策略[J].中国新药与临床杂志,2022,41(01):12-16.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2022.01.03.
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