今天跟大家分享的是21年1月发表在Molecular Cancer（IF: 15.302）上的一篇文章，主要是基于基因表达数据对肿瘤免疫微环境的异质性进行研究，依次通过免疫特征得分聚类和基质相关得分进行两次分型，识别出在鼻咽癌患者中具有不同预后和免疫治疗反应的免疫亚型，并通过独立数据集验证分类可靠性。
Unraveling tumour microenvironment heterogeneity in nasopharyngeal carcinoma identifies biologically distinct immune subtypes predicting prognosis and immunotherapy responses
基于肿瘤微环境的异质性识别具有不同预后和免疫治疗反应的鼻咽癌免疫亚型
1.数据
（1）训练数据：GSE102349中113例鼻咽癌患者表达数据。
（2）验证数据1：从2010年2月至2016年1月在中山大学癌症中心接受化疗+抗PD-1治疗的150名患者表达数据和生存数据。
（3）验证数据2：接受三个周期的抗pd -1联合化疗的32名鼻咽癌患者。
2.鼻咽癌免疫亚型的识别
研究者首先通过对训练数据中鼻咽癌患者的表达数据进行非负矩阵分解（NMF），提取免疫因子的表达，并对患者进行分型，其中一类患者具有较高的免疫富集得分和由6个基因组成的IFN-γ特征得分（基于ssGSEA计算）。研究者将这一类患者定义为免疫富集亚型，其他患者为非免疫富集亚型（non-IS）。基质细胞与免疫逃避息息相关，研究者进一步通过基质细胞得分将免疫富集亚型定义为免疫逃避亚型（E-IS）和免疫活跃亚型（A-IS）（图1A）。相比non-IS和E-IS亚型，A-IS亚型患者具有不同的exclusion-related特征（TGF-β相关特征，髓样抑制细胞特征，癌症相关成纤维细胞特征，肿瘤相关巨噬细胞比例等，图1B），功能失调相关特征（CD8 T细胞耗竭，T细胞耗竭，图1C）和免疫响应相关特征（nivolumab响应特征和抗PD-1耐药特征，图1D）。总之，A-IS亚型具有更活跃的免疫状态，更有可能从免疫治疗中获益。
图1. 鼻咽癌免疫亚型的识别
3.免疫亚型的验证
研究者将免疫富集亚型与non-IS亚型比较中过表达程度最高的50个基因定义为鼻咽癌免疫富集特征，E-IS亚型与A-IS亚型相比过表达程度最高的50个基因定义为免疫逃避特征。基于对这些基因表达数据的非负矩阵分解，对独立数据集1进行免疫分型。与训练数据一致，验证数据有较高的免疫细胞富集程度，更有可能从抗PD-1治疗获益（图2A）。后续的生存分析也表明，A-IS亚型患者预后更好（无进展生存期，总生存期，无远端转移生存和无局部区域复发生存，图2B-E）。
图2.验证数据集1的免疫亚型验证
研究者进一步在验证数据集2中探讨免疫亚型的预测价值，在32名接受三个周期的抗PD -1联合化疗的鼻咽癌患者中， 14名(44%)患者被确定为A-IS，7名患者为E-IS亚型(7/ 32,22%)(图3A)。在治疗过程完成后，A-IS患者的EBV DNA值（EBV -DNA 值越高，病毒载量越高，病情越严重）出现最大程度的下降（图3B）。治疗完成后，32例患者的肿瘤病灶大小都有所下降，但相对而言A-IS患者下降更多（图3C）。为排除化疗对治疗结果的影响，研究者分别比较只接受化疗和化疗联合抗PD-1治疗患者的病灶大小变化，在免疫治疗联合化疗患者中，A-IS患者病灶缩小明显，而在单独接受化疗的患者中没有观察到显著性（图3D）。
图3. 验证数据集2的免疫亚型验证
今天的内容就是这些，文章的思路很简单，主要通过免疫分型和基质分型将样本划分3组，并对3组患者的免疫特征，功能障碍等特征进行比较，证明3组患者在分子机制上存在差异。接着识别出不同亚型患者中差异表达程度最高的基因，并将其定义为特征基因，基于特征基因表达的非负矩阵分解在独立数据集中进行验证。
这么简单的思路就可以发15+,你是不是觉得自己又可以了呢？但是小编呢还是要让你清醒一下，泼一点点冷水。因为这篇研究虽然思路简单，但是从不同亚型患者特征比较过程中也能看出研究者丰富的知识储备，同时紧密联系临床，思维全面完整，有自己的一手数据，还是有难度的。同学们也不要灰心啊，继续谦虚谨慎，勤学好问，把眼光放长远一点，目标放高一点，努力走到更大的平台，更好的实验室，nature就在不远的将来！
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