药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI ）是一种常见的临床疾病，主要由药物本身及其代谢产物导致的，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致。DILI是非病毒性肝病患者的主要病因，其发生率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，引起国内外高度关注。除了各类药物外，中草药、保健品和膳食补充剂等的长期或者过量服用甚至适量服用也将诱导肝损伤的发生，这与个体的免疫特异性紧密相关，表现为特异的人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）。一项前瞻性研究发现部分人群摄入绿茶是诱导DILI的外部因素，而这类人群中的HLA-B*35:01携带频率非常高[1]。
文章题目：HLA-B*35:01 and Green Tea Induced Liver Injury
期刊名称：Hepatology
影响因子：17.298
01 DILI患者入组
在2004年9月至2018年4月期间开展的DILIN前瞻性研究中，共有1987名患者参加，其中1768人接受了随访和评估，初步判定1414人为可能、极有可能或确定的DILI。在这些已确定的病例中，272例（19%）归因于膳食补充剂，1142例归因于常规药物。对涉及绿茶或其组分儿茶素的制剂的产品标签进行统计，发现70名患者可能服用了至少一种含有绿茶的产品。通过进一步评估确定有40名患者与绿茶紧密相关，而30名患者与服用绿茶或其组分的相关性不大。
图1 本文通过前瞻性研究进行的DILI患者入组
02 绿茶相关DILI的免疫特异标志物筛选
研究人员对入组患者通过测序进行HLA分型，通过将绿茶添加剂组与其余三组进行比较分析发现，HLA-B*35:01和HLA-C*04:01等位基因是引起摄入绿茶或添加剂引起肝损伤的重要因素，两个位点在摄入绿茶或添加剂的患者中有着相似的等位基因频率（0.417 vs 0.458），存在着较高的连锁不平衡（r2=0.428）。根据15,094人群的HLA分型结果，HLA-B*35:01相较于HLA-C*04:01在对照人群中分布频率要低的多（0.057 vs 0.121），分别为摄入绿茶添加剂患者的6.8倍和3.7倍。因此，作者将HLA-B*35:01等位基因作为绿茶引起DILI的特异标志物进行深入分析。
表1 绿茶相关肝损伤患者与对照组的HLA等位基因频率比较分析
03 绿茶相关DILI的免疫特异标志物的验证
在36位摄入绿茶添加剂的入组患者中，有26位是HLA-B*35:01携带者（至少含有一个HLA-B*35:01拷贝），这个携带者频率（72%：95 CI= 58%-87%）是对照组的5-7倍：其它食品添加剂组（15%：95% = 10%-20%）；传统药物组（12%：95% = 10%-14%）；对照人群（11% 95% = 10.5%-11.5%）。对摄入绿茶添加剂的群体（n = 65）进行统计，DILI患者的HLA-B*35:01携带率要显著高于可能DILI的携带率或者未患DILI的携带率（P < 0.01）：DILI确诊和极可能确诊的患者（n = 11）中，有10位都携带了HLA-B*35:01等位基因（91%）；而可能患有DILI的患者（n = 25）中，有16位携带了HLA-B*35:01等位基因（64%）；摄入绿茶添加剂而没患有DILI的患者（n = 29）中，只有7位携带了HLA-B*35:01等位基因（24%）。
图2 HLA-B*35:01在不同患者中的等位基因频率
此外，作者还统计了绿茶相关肝损伤病例中携带HLA-B*35:01中的临床特征：具有该风险等位基因的患者年龄较年轻(中位年龄40岁vs 47岁)，发病时间较短(中位66天vs 139天)，初始ALT中位值较高(2329 vs 696 U/L)，严重程度评分较高，HLA-B*35:01的患者也更有可能出现皮疹和发烧(27% vs 0%)。
根据以上结果可以看出绿茶相关肝损伤与HLA-B*35:01密切相关，具有特异性和免疫介导性。因此HLA-B*35:01可以作为绿茶诱发DILI的诊疗依据，为药物和膳食补充剂诱导的肝损伤研究提供新的见解和方向。
参考文献
[1] Hoofnagle J, Bonkovsky H, Phillips E, et al. HLA-B*35:01 and green tea-induced liver injury. Hepatology. 2021, 73(6):2484-2493.
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