非效性检验

一、与传统假设检验的不同

非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ（界值，margin）来进行假设检验.

二、如何确定非劣性试验界值

1.使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0）

2. 又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）

3. 要考虑到人群的变异性，适度保守

三、试验设计

对于有安慰剂的三臂临床试验设计：

1. 试验组必须证明在统计学意义上优于安慰剂，然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否有临床意义。

如何判断试验药与安慰剂的差异有临床意义？

如果有阳性药参照物，可有助于做出这一判断。如果这个参照药恰好是经注册管理部门批准的药物，并且一直同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果。那么所参照试验的差异有助于评价安慰剂与试验药物之间差异的临床意义。

2. 还要证明试验组不劣于对照组

仅有试验药和阳性对照组的临床设计：

仅能证明试验组不劣与对照组。

通常的做法是：参考历史数据，估计在目标人群中阳性对照药物和安慰剂之间的差异，确定药效灵敏度。以阳性对照药与安慰剂之间预期疗效差异的百分比来确定Δ值。如FDA有文章认为应该不大于有效药物与安慰剂间疗效差异值的1/2；有些学者提出选定疗效指标测定的1/5－1/2个标准差或阳性对照药疗效均数的1/10－1/5，对于相对数（如率、比值）最大不超过阳性对照组样本率的1/5，但如此确定的理由尚不充分，还须通过临床证据来确认和认可Δ值无重要差异的意义。

四、统计检验方法

可信区间法检验：非劣性试验中我们仅关注一个方向的可能差异，非劣性检验区单侧α=0.025的检验水准，即单侧97.5%（或双侧95%）可信区间的下限应当大于设定的判断界值-Δ。

比如上述VALIANT试验中，可信区间均排除了预先设定非劣效界值(1.13)，即非劣效性结论成立：缬沙坦并不劣于卡托普利。