自2006年陈列平教授开展了首个PD-1药物的临床实验以来，已经过去10个年头了，而如果从被发现的首个免疫检查点CTLA-4算起，我们使用免疫检查点抑制剂来治疗癌症的时间已经超过了30年。
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不论是PD-1/PD-L1还是CTLA-4免疫检查点抑制剂，相对于传统的抗癌手段，在治疗癌症方面都存在着不少的优势，在多个癌症中都展现出了自己的强大的治疗效果。
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但是相对于使用了近百年的放化疗来说，由于免疫检查点抑制剂的使用时间尚短，我们尚不完全了解其副作用，因此对于临床医生的选择应对是一个极大的挑战。
那么到底使用免疫检查点抑制剂会存在哪些副作用？又有哪些副作用会致命呢？
最近发表在《Jama Oncology》上面的一篇文章就为我们盘点了免疫检查点抑制剂可能产生的副作用。
研究人员共计对7个学术中心超过1600万例药物的不良反应进行了筛选分析，从中筛选出了613例因为使用免疫检查点抑制剂而发生死亡的情况，并对这些数据进行了分析。
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总体死亡风险
相比于传统疗法更安全
对于来自7个学术中心的共计3545例接受免疫检查点抑制剂的患者，其总体的死亡率为0.6%。
相对于其他的药物治疗癌症的引起的死亡率相对来说更低。
从整体的死亡风险上面来说，免疫检查点抑制剂确实更加安全，但是不同于以往的抗癌药物，免疫检查点抑制剂的副作用类型更多。
主持临床一线的吴一龙教授在会议上曾报道过患者因为使用PD-1药物而出现喉无力的症状，这是在化疗过程中不曾出现的症状。
那么免疫检查点抑制剂药物服用后会出现哪些副作用呢？
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副作用分类
CTLA-4和PD-1不同！
从2009年到2018年的共计613项数据中的因为使用免疫检查点抑制剂集而死亡的案例中，我们发现CTLA-4和PD-1引起的副作用存在很大的差别。
通过对这些数据分析，我们发现免疫检查点抑制剂最主要的致死原因有一下几个方面：结肠炎、神经毒性、肺炎、肝炎和心脏疾病（主要为心肌炎）。
但是其中CTLA-4最主要的致死原因是因为结肠炎，共计135例，占比达到70%；
而PD-1的主要致死原因为肺炎、肝炎和神经毒性反应，分别占比达到35%、22% 和15%。
我们在使用另一种免疫疗法CAR-T治疗的时候，也面临着神经毒性的重大挑战，这两者之间或许存在某种关联。
而对于临床医生而言，使用CTLA-4免疫检查点抑制剂的患者应该着重观察其结肠炎的发病情况，而对于使用PD-1免疫检查点抑制剂的患者，则更可能需要对于多个部位进行检测，以保证患者的安全；如果是双药联合使用的话，我们可能要观测的数据更多。
当然，每个不同的疾病和发生死亡的结果是不一样的，我们还需要密切观察副作用的发生率和致死率之间的关系。
相对而言，虽然说结直肠炎的发生概率最高，但是心肌炎却是死亡率最高的疾病。
在131例的案例中，共计有52例死去，占比高达39.7% 。当然，患病人数最多的结肠炎即使死亡率更低，但是在庞大的基数下依旧是死亡人数最多的副反应。
当然，除此之外，能不能有效的应对还有一个至关重要的因素：发病的时间和进展速度。
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需警惕
副作用的暴发式进展！
通过对于疾病的发展进行数据分析发现这些副作用的发病时间分别为：联合用药的中位时间为14.5天；而不论是PD-1还是CTLA-4的中位时间都是40天。
说明联合用药产生副作用会更快，并且在这些数据中也发现：联合用药的副作用发生率会大大增加，这需要引起临床医生的注意。
而在这发生的疾病当中，尤其需要警惕的是心肌炎和肝功能衰竭，这两者在治疗的过程中都是暴发式的进展，发病时间更急更快。
随着免疫检查点治疗的大数据不断联合起来进行分析，我们会看到越来越多之前通过单个案例看不到的信息。
目前的CTLA-4抑制剂需要更多的关注结肠炎的症状，而PD-1抗体则需要对于患者投注于全身性的检测，而联合治疗目前从副作用来看会造成多器官受损，建议在使用联合治疗的时候，谨慎的评估治疗效果和副作用之间的收益情况。
相信随着越来越多的治疗数据的更新，我们会不断地了解免疫检查点抑制剂的副作用并且在临床治疗中熟练的应对，降低因为应对策略失误而导致患者蒙受不必要的损失。
参考资料：
Daniel Y. Wang, MD; Joe-Elie Salem, MD, et al. Fatal Toxic Effects Associated With ImmuneCheckpoint InhibitorsA Systematic Review and Meta-analysis, JAMA Oncology (2018)
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