影响因子：13
本文属于单肿瘤分型思路，类似的分型文章我们也解读过很多。
肿瘤分型文章比较重要的结论就是分型后构建的评分能够预测免疫治疗或者其他治疗的疗效。可以用于分型的基因集很多，比如焦亡，铁死亡，自噬，铜死亡，m7G，细胞衰老等等。如果想做类似的分析，欢迎交流。
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研究概述
低级别胶质瘤(LGG)在组织病理学和分子水平上都具有高度的异质性。本文拟通过开发和验证强大的细胞形态测量亚型(CMS)来个性化LGG患者的诊断和治疗，并揭示这些亚型背后的分子特征。该研究采用人工智能技术从TCGA-LGG队列中鉴定细胞形态学生物标志物(CMBs)。采用共识聚类的方法来定义CMS。采用生存分析来评估CMBs和CMS的临床影响。构建了列线图来预测LGG患者的总生存期(OS)。采用Mann-Whitney试验分析TMB和亚型间的免疫细胞浸润。使用免疫组化对重要的免疫治疗相关生物标志物进行了验证。总之，该研究开发并验证了一个构架(CMS-ML)，用于发现LGG中的CMS，与特异性分子改变、免疫微环境、预后和治疗反应相关。
研究结果：
一、患者队列的研究设计和特征研究流程图解
二、发现具有临床意义和分子相关性的CMBs，并进行临床和生物学评价
1、对TCGA-LGG队列的细胞数据进行分析，将患者层面的细胞形态背景进行优化后发现，变化最大的前30个CMBs (SPSD模型的稀疏性约束)，占总数据变化的98.84%。
2、对以上CMBs进行评估发现，20个CMBs具有显著的预后影响（图2A），Kaplan-Meier曲线显示各CMBs水平对OS的显著影响，与肿瘤微环境因素显著相关（图2B-C），CMBs与局灶性体细胞拷贝数改变(SCNA)和肿瘤突变负荷(TMB)显著相关（图2D）。
三、CMS的识别与验证
对30个CMBs进行共识聚类发现有3个预后有显著差异的CMBs，合并2、3亚型后发现其在患者水平形成了不同的簇（图3A-B）。此外，来自ZN-LGG队列和SU-LGG队列的患者水平表征也形成了显著不同的聚类（图3C-D）。
四、CMSs的临床意义
1、从两个TCGA-LGG队列分析中发现，CMSs与任何临床/分子预后因素间均无显著相关性。从遗传负担改变的队列中显示2型患者TMB和SCNA评分显著升高，表明2型肿瘤的基因组不稳定水平更高。Kaplan-Meier分析也显示，2型患者的OS明显短于1型患者（图3E-G），单因素和多因素CoxPH模型表明，CMSs与临床和分子因素相结合的OS预测有显著改善（图3H-J）。
2、基于患者亚型和临床和分子因素的列线图与TCGA-LGG患者的OS显著相关，通过训练和测试集的校准分析进一步证实了这一点（图4A-E）。
五、CMSs的分子注释
使用转录组数据从TCGA-LGG获得差异基因，通过GO分析显示其显著富集于止血、体液免疫反应、调控急性炎症反应等生物过程。KEGG分析表明其显著富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用、IL-17信号等通路中。以上结果结合PPI网络表明CMSs的分子机制可能存在差异。
六、CMSs与肿瘤免疫微环境的关系
1、基于上述结果，发现亚型2的侵润B细胞，树突状细胞等炎性细胞明显多于其他亚型，T细胞浸润评分及总体免疫浸润评分也高于其他亚型（图5A）。使用IHC验证队列中的免疫浸润证实了上述结果（图5B）。
2、探讨亚型2中LGG患者的免疫逃逸可能性，发现免疫抑制分子在2型患者中高表达，并且使用IHC进一步验证了上述结论（图6A-C）。说明2型肿瘤中免疫逃逸或免疫耐受的可能机制，解释了2型患者预后不良的原因。
研究总结：在本研究中，通过无监督学习策略从LGG患者的WSIs中提取CMBs，在两个独立的LGG队列中证实了CMSs的稳健性。并在临床意义和分子水平上对CMSs在胶质瘤中的预后及治疗意义上进行探究，发现其与与特异性分子改变、免疫微环境、预后和治疗反应相关。总之，这将为LGG患者的治疗及预后带来福音。
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