2022-11-01

Nat Comm | 局部肿瘤微环境获得性超级增强子诱导结直肠癌

原创 图灵基因 图灵基因 2022-11-01 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

Mount Sinai Tisch癌症研究所的科学家们说，他们已经发现了一种对结肠癌生长至关重要的新基因，并发现肿瘤周围外部环境中的炎症可能会促进肿瘤细胞的生长。该团队在《Nature Communications》杂志上发表了他们的研究“A local tumor microenvironment acquired super-enhancer induces an oncogenic driver in colorectal carcinoma”。

据报道，这是研究人员首次发现结肠癌肿瘤周围的环境可以对所谓的“超级增强子”进行编程，这是一个复杂的DNA区域，具有高浓度的转录机制，控制细胞是否恶性。这种超级增强子调节PDZK1IP1基因，该基因以前未被确定为癌症基因。一旦删除了PDZK1IP1，结肠癌的生长速度就会减慢，这表明PDZK1IP1及其超级增强子可能成为抗癌治疗的靶点。

“与正常组织相比，肿瘤表现出增强的重编程。其病因主要归因于细胞固有的基因组改变。在这里，使用新切除的原发性CRC肿瘤和患者匹配的相邻正常结肠，我们发现CRC肿瘤与细胞系之间存在不同的表观遗传景观。有趣的是，这一现象延伸到CRC中获得的高复发性异常超级增强子。我们发现，由于肿瘤微环境中的周围炎症，上皮癌细胞中有一种超级增强子被激活。”研究人员写道。

“在用细胞因子治疗或异种移植到裸鼠体内后，我们恢复了这个超级增强子及其表达的基因PDZK1IP1，从而证明了细胞的外源性病因。我们从机制上证明了PDZK1IP1通过戊糖磷酸途径增强了CRC癌细胞的还原能力。我们发现，这种激活能够在氧化条件下有效生长。这挑战了先前关于PDZK1IP1在CRC中作为肿瘤抑制因子的概念。总的来说，这些观察突出了原始标本表观基因组分析的重要性。”

“在美国，结肠癌是第三大流行癌症和第二大致命癌症。”该研究的第一作者Royce Zhou说道，他是西奈山伊坎医学院的医学博士/博士生。“这种癌症的治疗依赖于手术，免疫疗法彻底改变了晚期癌症的治疗，但只对一小部分结肠癌患者有效。这就是为什么非常需要新的靶点识别。”

本研究发现，肿瘤微环境中的周围炎症激活了超级增强子。炎症使癌细胞能够在原本无法生存的环境中生存。炎症性肠病是结肠癌的已知风险；这一发现可加深对相关机制的理解。

“这对大多数结肠癌患者来说意味着，肿瘤中发生的炎症有助于肿瘤的生长。这强调了了解如何通过预防或了解饮食对结肠微环境可能产生的影响来抑制结肠癌中的炎症影响的重要性。”资深作者、Tisch癌症研究所所长Ramon Parsons医学博士指出，“在治疗方面，我们有基因证据表明，以该基因为靶点实际上可以抑制肿瘤。通过了解所有这些不同的组成部分，我们将有更好的工具来尝试预防该疾病。”

这一发现是通过对15名结肠癌患者手术后立即进行的活体肿瘤组织和周围健康组织的研究而实现的。Zhou指出，能够制备和分析活细胞，使研究人员能够看到肿瘤微环境以及结肠癌的遗传和生物驱动因素。

Parsons补充说:“我们有从手术室直接取出的活标本活细胞，这使我们能够立即测量肿瘤的表观遗传状态。”