ANGEW | 上海药物所提出首个USP7降解剂作为p53突变型

P53是一种肿瘤抑制蛋白，属于最早发现的肿瘤抑制基因之一。但是，在超过一半的人类癌症中都出现了p53的突变。突变型p53不但丧失了自身的抑癌功能，还会影响野生型p53蛋白，抑制其功能，进一步促进肿瘤的生成。因此，开发新的策略来治疗p53突变型癌症是重要的临床需求。

泛素特异性蛋白酶7 (USP7)是p53通路的关键调控因子，能将MDM2去泛素化，使MDM2在细胞内的水平增加，进而下调 p53。USP7在多种癌症如前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、肝癌和肺癌等中过表达。

近日，中国科学院上海药物研究所周兵研究员、李佳研究员以及周宇波研究员合作设计合成了首个能高效选择性降解USP7的小分子探针U7D-1，并研究了其在p53野生型细胞和p53突变型细胞中的抗肿瘤活性以及作用机制。

2022年6月12日，相关工作以“Discovery of a Potent and Selective Degrader for USP7”为题，在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.。

研究发现，U7D-1在RS4;11细胞中能高选择性地降解USP7，同时对p53野生型癌细胞的生长表现出比USP7抑制剂相当或者更强的抑制活性。更重要的是，U7D-1在p53突变型癌细胞系中仍显示出较强的生长抑制活性，而USP7抑制剂则几乎没有活性。作用机制研究表明U7D-1的抗肿瘤活性主要源于对USP7的降解。

U7D-1的生物活性评价

为进一步探究作用机理，研究团队进行了转录组分析，结果表明U7D-1能显著上调凋亡通路相关基因的表达，下调E2F通路相关基因的表达，推测USP7降解可能通过调节凋亡和E2F通路而对p53突变型癌细胞发挥抗肿瘤活性。

上述结果表明，靶向USP7降解有可能为p53突变型癌症提供一种新的治疗策略。

U7D-1作用机理研究

参考资料：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204395