小细胞肺癌约占所有肺癌的15%，是一种侵袭性癌症，容易发生全身转移，虽然对放化疗敏感，但是大多数患者会在第一年内复发，5年总生存率仅为6%。
在免疫疗法出现以后，PD-1抑制剂被添加为小细胞肺癌的一线疗法，但总体生存率方面仅得到适度改善。有研究表明，免疫疗法可能仅在少数具有免疫“热”肿瘤微环境的小细胞肺癌患者中才能有效果，换言之，免疫疗法无法激起免疫“冷”肿瘤的抗肿瘤反应。
Fousek等人在小细胞肺癌样本中观察到，81%的肿瘤缺乏MHC-I类蛋白表达，这是免疫“冷”肿瘤对PD-1抑制剂缺乏应答的原因之一。
好消息是，在MHC-I类表达缺失的情况下，肿瘤微环境中的NK细胞表达较少的抑制配体，活性得到提高。研究人员在小细胞肺癌各分子亚型患者的肿瘤组织中都能观察到它们的存在。虽然这些NK细胞对大部分小细胞肺癌细胞没有杀伤力，但是，如果能诱导出这些NK细胞的杀伤能力，就有可能为小细胞肺癌的治疗开辟新的方法。
为了激活NK细胞对小细胞肺癌细胞的裂解活性，研究人员用白介素-15超级拮抗剂N-803对NK细胞进行预处理。体内外试验均表明，用N-803预处理的NK细胞显著增强了NK细胞裂解癌细胞的能力。与未处理的小鼠相比，N-803处理的小鼠有更活跃的NK细胞群体，脾脏中多功能NK细胞的数量显著增加，所有亚群都显示出细胞溶解蛋白、穿孔素和颗粒酶B的水平增加，因而这些NK细胞更具裂解能力（图3D）。最重要的是，这种裂解能力对所有小细胞肺癌的亚型都有效，包括那些对传统NK细胞裂解完全不敏感的细胞。
NK细胞在体内被N-803激活，可以更好地运输到肿瘤部位，并产生高水平的干扰素，从而形成“免疫热”肿瘤微环境，提高抗肿瘤效果。在小鼠试验中，经过N-803预处理的NK细胞，让移植了人体小细胞肺癌的小鼠身上的肿瘤缩小了，显示出显著改善的肿瘤控制。
研究人员发现，NK细胞在用N-803处理后释放的可溶性因子可以显著增加MHC-I类的表达，这可能使得它们更容易受到与T细胞相关的疗法的影响，因为这些疗法需要使用MHC-I类进行抗原呈递。
这项研究探索了一种基于NK细胞的免疫治疗方案，用于治疗小细胞肺癌的所有分子亚型。N-803不但可以全身给药以激活内源性NK细胞，也可以用于在自体、过继NK细胞转移环境中输回患者之前体外激活NK细胞。
这一方法目前仅完成动物实验，真正运用到患者身上还需要经过进一步的临床试验。未来，这种基于NK细胞的免疫疗法可能会运用到其它恶性肿瘤的治疗中，给更多患者带来益处。
参考文献：
Fousek K, Horn L A, Qin H, et al. An IL-15 superagonist enables anti-tumor efficacy of NK cells against all molecular variants of small cell lung cancer (SCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022.
网友评论