解决大脑的多尺度组织，这是器官动态库的基础，仍然具有挑战性。原则上，应该可以对神经元和突触进行详细建模，然后将它们连接成大型神经元组件，以解释微观现象、大规模大脑功能和行为之间的关系。从集成测量(例如目前通过大脑活动记录获得的测量)推断神经元功能更加困难。在这篇文章中，研究者考虑了从神经元生物物理学原理产生的自下而上模型与基于网络活动的集成表示和功能原理的自上而下模型相结合的理论和策略。这些综合方法有望在虚拟大脑和神经机器人中提供有效的多尺度模拟，并为未来在医学和信息技术中的应用铺平道路。
1. 脑组织的多尺度特性
传统上，关于大脑活动组织的知识来源于实验观察，解决了一组相对直观的问题，在给定的行为中，什么时候环路被激活?哪个环路的特征编码了这种行为?在更大的系统中，环路的作用是什么，它如何通过神经元和突触实例化它的计算?这些问题意味着理解大脑结构、功能和动态之间的关系，从而打开一个复杂的场景，涉及实验、理论和概念方法的结合，旨在解决大脑的多尺度组织。多年来，随着大型国际项目的出现，计算模型和模拟已经成熟，其目的是在原则基础上建立计算大脑建模、映射、连接和地图集，并促进技术应用。然而，到目前为止，对于在完整的大脑模拟中积累和理解每一个细节的必要程度，也没有达成共识，也没有预定义的建模策略。这些问题的答案可能取决于每一种审问方式的目的。
随后，明显相反的方法[如自底向上和自顶向下的建模策略(见词汇表)，将在后面讨论]可能共存，并导致概念集成，一种理解形式，提供直觉和知识的巩固。相关的大脑尺度从DNA和蛋白质的分子组织到细胞、环路、大规模网络和人类社会互动，因为它们都与大脑结构相连接。例如，活动依赖基因表达通过学习、记忆和行为调节突触可塑性和环路计算。在本文中，我们关注从分子/细胞现象到大规模脑动力学的尺度部分，并探索如何使用计算模型来解释结构功能动力学关系。实验上，在微观尺度上，使用高分辨率技术分析单细胞现象，可以揭示，例如，胞内膜电位和离子浓度变化。除了离子通道和受体的基本重要性之外，越来越多的证据指出树突整合的关键作用，这是一个赋予神经元高维计算能力的非线性过程。在中尺度上，来自多个神经元或神经元场的记录提供了关于局部微环路内活动分布的基本信息。神经元亚型和突触特性的多样性，以及复杂的区域特异性连通性，支配着局部计算。在宏观尺度上，使用集成记录技术(包括磁共振成像，MRI;脑电图,EEG;脑磁图描记术,MEG;正电子发射断层扫描(PET)。
这些宏观分析提供了关于大群神经元活动的信息。特别是，fMRI信号基础上的血氧水平依赖(BOLD)对比机制主要反映给定区域的输入和皮质内处理，而不是其峰值输出。功能区的物种特异性组织和连接体是这里的主导因素。3T MRI扫描仪的fMRI体素通常在2*2*3 mm³左右。由于同形皮层包含约105个神经元/mm³和约109个突触/mm³，一个fMRI体素反映了约100万个神经元和100亿个突触的活动。因此，fMRI记录涉及大量元素，因此远离单个神经元;然而，通过处理整个脑体积，他们可以了解大脑活动的大规模架构。显然，这些规模很难整合，引发了一些迫在眉睫的问题。值得注意的是，亚毫秒峰值时间对于感觉和运动模式的神经编码至关重要，神经元中的单个峰值可能足以使集成网络振荡偏离其轨迹。此外，短期突触可塑性和树突的非线性放大特性可以改变网络输出。因此，理解大脑处理的一个基本问题是将大规模测量与许多微观源的活动联系起来。这个不平凡的问题可以用多尺度大脑模型来解决。
2. 多尺度脑建模
对多尺度大脑建模的探索遵循了对大脑的理解尝试，这些尝试经历了哲学、实验和理论阶段，近年来导致了一个利用神经元微环路模型和虚拟大脑的结构化建模框架，并扩展到机器人控制器和神经形态硬件领域。这种演变反映了实验技术的进步，这些技术可以在多个大脑尺度上提供高分辨率数据，而且计算设备的能力不断增强，可以进行大规模模拟。总之，这些元素日益促进复杂数据集的集成，并在多个尺度上追踪相互作用的因果链。这一努力需要开发新的信息工具，如建模工作流程和数字大脑图谱，这些工具可以将大脑组织的多个层次拼凑在一起。
面对多尺度问题需要基于所谓的直接模型和逆模型的定义良好的策略，因为它们至关重要地决定了大脑模型的生成方式。基本上，直接模型通过对原因的了解来预测结果，而反向模型则根据结果来阐明原因(图1和框1)。
图1 直接和反向脑模型
3. 不同脑尺度的数据驱动模型
由于多尺度大脑建模在很大程度上依赖于生物数据，因此它们本质上是数据驱动模型，需要考虑相应的数据类型和粒度。这些数据既可以用于模型构建，也可以用于验证。对于神经元和微环路模型，相关数据通常来自免疫组织化学、膜片钳、钙和电压敏感染料成像，以及各种实验动物模型的体外和体内多电极阵列记录(在许多这些方法中，啮齿动物是最普遍使用的物种)。对于虚拟大脑模型，MRI、EEG、EMG和其他非侵入性集成测量在人类中占主导地位。在任务驱动模型中，系统级数据和神经心理学观察起着主要作用(见下文)。因此，多尺度建模的挑战在于将微观特征混合到介观和宏观模型中，并将它们与任务驱动模型相结合(图2)。
图2 整合脑建模工作流
微尺度模型是基于神经元和突触。目前的细胞生物物理学知识允许对单个神经元和突触功能进行精确建模，这些功能是根据生物和电生理测量参数化的(图3)。模型始于神经元的分子和膜特性的定义，并具有一组有限的自由参数(最大离子电导)，可以通过自动优化来确定。然后，这些模型可用于生成精确的微环路重建，以保持单个神经元表征的精细纹理，并重现诸如等皮层、小脑、基底神经节和海马体的局部网络动态。原则上，建模可以以这种方式继续，完全自下而上地构建中尺度和大规模环路和整个大脑。然而，这些模型增长过快，需要简化为由点神经元组成的spike neural networks (snn)，以便在超级计算机上进行可管理的模拟。
图3 自底向上工作流：从神经元到环路
有多种方法可以将多室模型压缩成单点神经元模型，同时保持峰值计时和树突计算的突出方面。由点神经元组成的snn已被用于模拟大规模网络，并扩展到闭环控制器和神经形态计算机。snn可以通过形式化传递函数来进一步压缩，该传递函数将输入输出关系的统计特性总结为平均场(MF)模型，该模型可以有效地表示介观水平。
宏观模型通常是虚拟大脑模型，它来源于全脑记录(例如，MRI, EEG, EMG, PET)支持的解剖功能重建，以及允许将模型置于虚拟大脑空间的地图集(图4)。与由神经元和突触组成的微型模型不同，虚拟大脑模型由节点(功能区)和边(束)组成，它们再现了连接体。节点包含神经元活动的简化模型(例如，神经场，NMs)。NMs通过将SNN的多个自由度吸收到几个集合变量中来表示局部环路动态的多个维度(图4和未决问题)。一旦连接到连接体，这些节点就会产生与实验记录相关联的大脑动力学。该设计的变体包括虚拟大脑(TVB)和动态因果模型(DCM)(见下文)。
图4 自顶向下工作流：虚拟脑
关于具体建模尺度的更详细的考虑将在下面的文本中讨论，但值得强调的是，单个神经元的属性在虚拟大脑和任务驱动模型中丢失了。尽管如此，目前简化微尺度模型的可用性带来了一个转折点，因为MF模型的snn可以插入到虚拟大脑或闭环控制器中(图2和以下文本)。
这种混合系统可以在混合尺度上集成模拟，从而允许在大规模大脑动力学和各种行为环境中探索单个神经元和微电路特性的参与。
4. 神经元和微环路模型
神经元和微环路模型实现了一种产生网络活动的自下而上策略:dobs = F(p)，其中F(p)是神经元活动的生物物理模型(图3)。生物物理详细模型是自下而上流的主干，是事实上活跃的组织模型，它再现了真实神经元和微环路的生物学特性，从3D形态到离子通道门控和定位。膜离子通道的门控过程的电压和时间依赖性可以产生一系列丰富的功能状态，包括有规律的放电、爆裂、振荡、反弹和共振，如最近的小脑神经元模型所示。由门控过程引起的非线性效应被多个隔室的存在所扩展，从而产生与突触传输集成的局部树突和轴突计算。
突触作为特殊机制被添加，在特定位置激活受体通道模型。这些神经元表达的特性可以在局部场势(lfp)中得到，lfp代表神经元群体的集合活动。显然，只要保持单个神经元和突触的细节，所得到的微环路模型是细粒度的，并允许精确重建局部神经元动力学，这是首次为等皮层演示。网络重建和仿真的过程本质上是复杂的，需要特定的建模平台，如Brain modeling ToolKit (BMTK)、NetPyNE、PyCabnn、Snudda和Brain Scaffold Builder (BSB)。BSB最初是为小脑开发的，它使用了可应用于任何大脑微回路的一般规则，并且可以通过解剖图集(如Allen Mouse Connectivity brain Atlas)进行最佳指导。
在所有这些模型中，神经元保持真实的形态，树突和轴突是定向的，它们的交点被跟踪。在这些模型中，使用从结构参数的相互依赖性中提取信息的构造规则来生成微环路连接组。
5. 虚拟脑模型
虚拟大脑模型实现了一种自顶向下的策略，实例化逆问题，p=F -1 dobs，并提取有关大脑属性的参数值，否则这些参数值仍未确定。由于神经退化，这些参数涉及神经元集合和连接束，包括全局耦合、局部耦合、放电谱和兴奋/抑制平衡(图4)。因此，这些宏观参数不是处理单个神经元和突触的活动，而是处理特定微观事件发生的概率。
自20世纪70年代初以来，虚拟大脑模型已经可用(例如Nunez模型);
这些最初强调的是时间特征，直到后来(20世纪90年代末扩散加权MRI和束成像的出现)才通过连接体解决了大脑区域之间的连通性。
今天，这种方法提供了数据驱动的模型，由个体特定的连接体提供信息，允许制定关于全球大脑参数如何作为生态或病理背景的功能变化的理论和概念，以及与学习、可塑性和发展相关的长时间尺度。
虚拟大脑模型主要受结构数据的约束，并模拟来自各种成像方式(fMRI, EEG, MEG, PET)的功能数据。在推理和模型反演中，使用生成模型从经验数据中推断参数(称为模型反演)是逆问题的实例化(见前文和框1)。TVB中使用的虚拟大脑模型与DCM中的生成模型密切相关，后者主要用于揭示大脑活动区域之间的因果关系或心理生理关系。
因此，TVB最适合重现静息状态下的大尺度脑动态(如rs-fMRI)及其病理改变(如癫痫)，而DCM常用于任务依赖性fMRI的因果关系。
6. 任务驱动的模型
尽管虚拟大脑模型可以机械地解释静息状态脑动力学(TVB)或活跃脑区(DCM)之间的因果关系，但它们仍然无法解释大脑在感觉运动或认知任务中的运作方式。解决学习、认知、体现和行为等方面的问题需要从不同的角度来解决，并改变策略。目标任务必须首先从功能方面来定义，然后可以使用不同的(通常是抽象的)神经机制表示来生成这样的功能(图2)。参考数据集也是不同的，因为它们涉及行为的电生理和成像相关的功能测量。这里的主要问题是，行为的高级方面(包括认知、构思、决策、计划)在机械的基础上仍然无法达到，因为它们需要理解大脑是如何产生心理体验的。因此，任务驱动模型被用来阐明机制(最常见的是在层次相互作用的大脑区域方面)，可以实现这些功能。这种大脑建模的系统级观点允许通过模型提出的基本问题，通过将内部大脑回路与身体环境相互作用(例如，通过放置在外部空间的工具)联系起来得到扩展。闭环运动控制器(closed-loop motor controller)是记录最完整的案例之一，其中人工感觉运动系统嵌入了小脑SNN，其中细胞和学习机制忠实地再现了相应生物网络的细胞和学习机制。这些小脑snn可以很容易地学习巴甫洛夫条件反射任务，通过经验驱动学习将条件刺激和非条件刺激联系起来，从而为大脑回路如何产生行为提供重要线索(框2和图3)。这种方法已经能够证明突触可塑性如何在感觉运动任务中调节神经元放电(在下面的文本中进一步讨论)。
任务驱动建模已经扩展到包括重新映射到皮层和皮层下区域的几种大脑功能，目的是弥合神经活动和认知功能之间的鸿沟，如计算、问题回答、变量创建和流体推理。简化的snn连接在一起，生成由一组内部操作符指定的功能，这些内部操作符调节信息流(即信息编码、转换计算、奖励评估、信息解码、运动处理)，控制动作选择和工作记忆。突出的操作是预先定义的，并重新映射到神经元放电。这种方法，虽然缺乏snn的生物学细节，但在非常大的范围内阐明了行为的心理生理相关性。
7. 一个典型案例:多尺度小脑模型
如何整合不同的建模策略的一个典型案例来自小脑研究。小脑受益于将结构与功能和行为联系起来的坚实理论，运动学习理论及其机制由核心结构网络模块表达。小脑长期以来一直是模型的研究对象，这些模型旨在通过错误学习解释感觉运动控制的适应性，并研究预测前向控制器架构对脑回路的影响。最近，所有主要的小脑神经元类型(例)，以及它们的突触和微环路。在丰富的数据集支持下进行了详细的建模和验证。这些模型已经被简化了，同时保持了峰值放电的突出方面(但到目前为止还没有树枝状加工)，并已用于生成snn。最后，这些snn被嵌入到混合闭环控制器中，并转化为能够运行非常大规模模拟的神经形态硬件。总的来说，这些控制器为小脑理论、生理学和病理学提供了显著的支持。snn现在可以用来生成MF模型，通过包含小脑节点的特定表示来改善TVB。
8. 整合观点：多尺度建模
总的来说，大脑建模可以被认为是混合了自下而上和自上而下的策略，分别面对正问题和逆问题。详细的单个神经元和微环路模型再现生物数据，事实上，可以看作是大脑处理的物理描述。一旦参数(单个神经元和连通性属性)已知，这些模型可以产生观测到的集成活动，dobs = F(p)。同样的模型可以简化和使用，基于集成活动测量(fMRI, EEG等)，以阐明大脑模型所需的参数，p= f-1 dobs，以产生其输出。
显然，由于神经退行性变，不可能在产生集成信号的系统的可能状态之间进行区分。尽管如此，这些模型可以告诉我们局部神经元种群的活动和连通性，否则这些神经元种群将无法确定。从本质上讲，虚拟大脑建模是通过模拟大脑动力学来提取结构连接和功能连接之间的关联所包含的隐藏信息。据报道，一种有趣的尝试是通过将微观尺度插入宏观尺度模型来连接尺度，以模拟深度脑刺激的效果，其中使用TVB联合模拟了一个尖峰基底节区模型和一个全脑平均场模型。混合闭环控制器是另一类模型，通过将自底向上的微观模型嵌入到自顶向下的宏观体系结构中来实现协同仿真。这些可以以不同的方式配置，通过学习提取关于身体环境相互作用的信息，并可用于阐述脑功能理论(方框2和悬而未决的问题)。最后，TVB还可以嵌入由相互连接的snn组成的任务驱动模型来模拟行为任务。
9. 结束语和未来展望
本文的主要建议是，通过提供解决逆问题所必需的有效模型，将自底向上的建模工作流集成到自顶向下的建模工作流中，可以产生显著的实际结果。建立微观现象和大规模大脑功能之间的关系模型，可以让我们预测与特定受体结合的药物如何改变局部和分布的环路活动，或者膜离子通道或受体的基因改变如何调节大脑功能和动态。反过来，这将允许识别药物和物理治疗的潜在靶点，例如通过特定环路的电或磁刺激或精确手术。显然，这些应用为个性化和精准医疗开辟了新的视角(见悬而未决的问题)，例如大脑数字双胞胎的生成。它们的目标是对受试者的大脑进行个性化复制，可以用来模拟特定的功能，并预测神经康复或手术干预等手术的后果。
科学家们才刚刚开始揭示大脑回路在进化过程中控制和区分动物行为的计算特性。多尺度大脑建模不仅在促进这方面的科学发展方面具有突破性的潜力，而且我们还可以设想在信息技术和人工智能方面的应用。神经形态硬件中SNN转化的例子现已可用。此外，SNN网络已经在模拟机器人和物理机器人的闭环控制器内部运行，从融合自适应行为和促进自主机器人的生成的角度来看。总之，混合配置的大脑模型不仅是理解大脑功能的基础，而且还有助于以尚待研究和充分利用的方式促进社会和健康的数字技术。
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