最近，一种名为NP137的新型抗体引起了大家的关注。这种针对蛋白质Netrin-1的抗体展示了在癌症治疗中的潜在作用，特别是其对肿瘤细胞死亡和肿瘤的表皮间质转化（EMT）特性的影响。其成果近期发表在顶级期刊《自然》上。
Netrin-1的作用
Netrin-1是一种胚胎分泌的蛋白质，主要在胚胎发育过程中表达，它不但调控神经元如何在发育过程中找到其正确位置和连接的合适目标发挥关键作用，而且在血管生成和细胞存活中的作用也不容小觑。研究发现，肿瘤细胞利用了Netrin-1的特点，上调了它在细胞上的表达，使其成为促进肿瘤生长的机制之一。
靶向Netrin-1
研究人员观察到了人类子宫内膜癌（ECs）中Netrin-1的上调。他们使用一种名为NP137的抗Netrin-1抗体来阻断Netrin-1，并在小鼠子宫内膜癌模型中证明了这一方法可以有效减少肿瘤进展。
接下来，研究人员在一项由14名晚期子宫内膜癌患者参与的 I 期试验中检查了NP137作为一流单药的疗效。结果显示，8名患者的疾病稳定，1名患者出现了部分反应，肿瘤在6周内减少了51.16%，并在接下来的6个月内减少了高达54.65%。
NP137的作用机制
研究人员进一步研究了NP137的作用机制，发现它不仅诱导细胞死亡，还抑制了上皮间质转化。而上皮间质转化是癌细胞从原发部位转移到身体其它部位的关键过程。
阻断：NP137通过阻断netrin-1与其受体的相互作用，触发癌细胞死亡并抑制肿瘤生长。在子宫内膜癌的小鼠模型中，NP137增加了癌细胞凋亡，通过RNA测序可以观察到上皮间质转化相关基因的减少。
抑制：NP137的抗肿瘤效应与其对上皮间质转化的抑制有关。上皮间质转化是癌细胞从表皮状态转变为间质状态的过程，与肿瘤侵袭和转移有关。NP137通过增加上皮标记物的表达，降低上皮间质转化评分，使肿瘤更具上皮特性。在临床试验中，NP137治疗后的患者肿瘤呈现更多的上皮表型。
影响免疫细胞：NP137不仅可以直接抑制肿瘤生长，还可以通过调节免疫系统来间接影响肿瘤。例如，治疗后观察到具有细胞毒功能的淋巴细胞（CD8+ T细胞和自然杀伤细胞）的增加。此外，还观察到T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用数量和强度的增加。NP137还通过促进单核细胞向树突细胞的分化，增强树突细胞与癌细胞的相互作用，从而增强针对癌细胞的免疫反应。
抑制化疗耐药性：由于上皮间质转化被描述为化疗耐药的主要原因，因此研究人员评估了NP137是否可以增强卡铂-紫杉醇（子宫内膜癌的标准治疗药物）的效果。在小鼠模型中，NP137与卡铂-紫杉醇的联合治疗优于单独使用卡铂-紫杉醇，导致小鼠的完全反应。
总结
这一研究揭示了Netrin-1在癌症中的作用，并提出了一种新的治疗策略，即使用NP137抗体阻断Netrin-1。这一策略既能诱导肿瘤细胞的减量，也能触发EMT特征的普遍抑制，从而有可能减轻对常规治疗的耐药性。
参考文献：
Cassier P A, Navaridas R, Bellina M, et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer[J]. Nature, 2023: 1-8.
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