阅读目的：构建临床研究知识基础架构
《essential concepts in clinical research》本书的优势：
对临床研究方法背后的理论深刻理解和感悟；
不但告诉了读者做什么、怎么做，更告诉读者为什么要这么做。
2021年5月18日星期二
1、“为什么”的学习方法
“为什么”是启迪人类智慧最重要的三个字，只有理解了背后的为什么，临床科研才能做的自信，做的灵活，才能因地制宜，才能大胆改革和创造。
我的疑问：如何运用好“为什么”这种学习方法。
2、如何学好和做好临床研究？
作者建议；阅读几本国外名著，这些名著多冠以流行病学或者临床流行病学的名字。
3、如何使大脑变得更好用？
进行运动比赛，新的知识每天刷新头脑，加快理解速度。
4、批判性阅读思维
我的疑问：批判性思维是什么？
5.当前医学教育主要问题是什么？
对科学的无知和对数字的不敏感。
我的问题：“当前”是指那个时间点，如何理解“对科学的无知”。
阅读计划：共22章，暂定每周一章；
第一章临床研究概述：着陆点
2021年5月18日星期二
P1分类：
根据研究者是否分配暴露因素，分为实验性研究和观察性研究；实验性研究可再分为随机化研究和非随机化研究。（是否随机）
观察性研究可分为描述性的和分析性研究。（是否对照）
描述性研究局限：不能检测相关性。
分析性研究，根据暴露和结局，可分为
队列研究：暴露到结局
病例对照研究：结局回溯到暴露
横断面研究：检测同一时间点的暴露
我的问题：什么是暴露；
猜测是影响因素
P2 提出批判性阅读和自我学习的重要性
以及，医学教育当下主要问题。
今日总结：今天学了什么？学到了什么？学习效率如何？如何运用在后面的工作中？
今天学习了临床研究的分类概念，
学到了临床研究分类的2大类，7小类。根据是否分配暴露因素分为实验性研究和观察性研究，随机，非随机，描述性，分析性，横断面（快照），队列（向前看），病例对照（向后看）；
在以后接手一个项目后，第一时间应该判断这个临床研究项目的实验类型，进而进入专门的模块工作，范围明确，思路更加清晰。
汪主任提出的与本书理论临床研究分类概念的冲突点：
书中介绍根据有无分配暴露因素将临床研究分为两大类，汪主任提出自己所学的为根据有无干预措施进行分类。
2021年5月20日星期四
团队讨论：什么是干预措施，什么是暴露因素？
我的理解 ：干预措施是人为干预，暴露因素是主动出现的。
我的疑问点：一个暴露因素是否可以作为干预措施去研究？
2021年5月25日星期二
阅读标题：临床研究可以做什么，不可以做什么（P5-P14）
1.观察性研究的分析性研究三种类型对应时间轴的划分，过去，现在，未来；
对于结局来说，病例对照在过去，横断面研究在现在，队列研究在未来。
什么是病例对照研究？
病例对照研究是从疾病开始，去寻找相关的影响因素。
案例1，肺癌患者，有哪些因素引起的，吸烟，熬夜等探索因素。
案例2，食物造成的疾病爆发，呕吐腹泻的病人通畅会问及和身边正常人相比有没有吃什么食物。例如2018年去北京毕业旅行的时候，我发生呕吐现象，被医生问及对照我的朋友我吃了什么其他食物，就是病例对照探究。
结局测量的标准用词
模棱两可的术语，会给研究者和读者造成困扰。
区分率、比例、比值三个概念
比值：分子不是分母的一部分；
案例1：肺癌患病中男女比值是2.7 / 1.0（5,262 / 1,922）
案例2：产妇死亡比值；
这里有一个误区,产妇死亡比我会因为之前的接触的经验默认为是生产中导致死亡这一个因素，其实还有生产前也会有一些死亡因素。
（定义：分子为死于妊娠相关病因的妇女，分母为分娩的妇女。）
为什么不是所有的分子都包含在分母中？
因为不是所有死于妊娠相关病因的妇女，都分娩了。妊娠7周死于异位妊娠的妇女不可能分娩。
如果说分娩妇女在分娩过程中死亡情况，那便是死亡率了；因为分子死亡人数全部包含在分母分娩的妇女人数中。或者说孕妇在分娩过程中死亡情况，那也是死亡率；因为分子死亡人数全部包含在分母怀孕妇女人数中。
比例：分子是分母的一部分且无时间成分；例：抽烟人群中肺癌患病比例；
率：分子是分母的一部分有时间成分；例：2019年肺癌发病率是
备注：这跟之前的理解不一样，之前以为只要是百分数都是率，分数都是比值。
风险测量值：RR,OR,CI.
RR:相对危险度，结局在暴露组/非暴露组的比值。
OR：比值比；病例组暴露比值/对照组暴露比值。
CI：置信区间，只是用α和p值来检验无效假设是没有医学基础的。
接下来计划：打基础：描述性研究第2章和观察性研究的偏倚第3章随机对照试验，第10章-第21章
2021年5月26日星期三
#第2章描述性分析
内部真实性：一项研究不存在偏倚或系统误差的程度（无法理解，但知道是针对研究过程中）
外部真实性：研究结果的可应用，可推广，可转移。
#对“偏倚”的学习与理解偏倚大致有三类，选择偏倚，信息偏倚，混杂因素；
（1）选择偏倚案例：显示心肌梗死后锻炼可以预防梗死的再发生；
分析：研究中很难控制唯一的因素“锻炼”，可能存在选择锻炼的人与在其他方面与不锻炼的人不同，比如饮食和吸烟；也可能是影响因素。
哈哈哈哈，这里补充一下自己的常识，心肌梗死并不等于人over；是可以再发生的哈。
（2）信息偏倚案例：很重要的是回忆偏倚。患者趋向于努力搜寻记忆来找出是什么可能导致他们的疾病，而健康对照者则没有这个动力。
（3）混杂因素案例：早期报道口服避孕药显著增加心机梗死风险。
分析：这一案例也没有控制唯一因素，后来证实用避孕药的人中吸烟比例很高。吸烟作为混杂因素干扰了口服避孕药和心肌梗死的关系。
#第10章受试者招募
招募困难是世界各地研究人员的普遍问题
改善招募四种策略：开放标签设置，选择性退出策略，电话联系，财务补偿、扩大招募方式。
新的招募方式：社交媒体，智能手机APP，商业模式;
#第11章随机试验样本量计算
发展故事：早在四分之一个世纪前，Tom Chalmers领导的研究小组发表了一篇里程碑式文章简述阴性结果的随机试验存在统计学把握度缺失。但他很困惑，甚至把这篇文章视为最危险的文章。
疑惑：为什么？这篇文章的危险性在哪里，它会对统计学把握度的发展造成什么样的影响。
样本量计算基础：实验类型，变量类型。
二分类RCT Sample size calculation component：
α，1-β，对照组事件发生率，研究治疗效果。以及sample allocation ratio。
常规操作：大部分医学研究者选择1：1作为试验分配比例。
PASS软件词汇：
sample allocation ratio(allocation=distribution)
two independent proportions
疑问：分配比例对实验成本、把握度、样本量的意义在哪里？
共鸣：大多数手工计算魔鬼般的挑战着人类的极限，即使是最简单的公式。
2021年5月27日星期四
1.学习α和power的不同选择产生的效果？
一般α=0.05和power=0.8.其他情况的考虑如下分析：
案例：子宫切除术的标准预防抗生素治疗
标准抗生素VS新的差不多抗生素，降低α增加power
我的解读：必须保证极低的错误很大的把握，不然不允许替换标准药，我已经有很好的药了换不换无所谓。
标准抗生素VS新的更好的抗生素，增加α降低power。
我的解读：这个药效既然这么好，允许有一定的错误放宽一点标准来验证，更有效果的当然不能错过，就算犯一点小错误也没有关系，最差也就是相同疗效了。
另外还有两点需要考虑
增加α降低power，会增加样本量和实验费用，需要超自信
双侧和单侧应该是相同标准，书中表明利用单侧减少样本量被过度轻信了。一般选择双侧就好。
从这个案例中我得出我一定要有自信且坚定，只有自己有自信别人才会相信，自己都没有自信别人就会更加严格对你。
2.人群参数的估计
What is population paramater?
人群参数的估计，目前可以理解为治疗组和对照组的事件发生率。
1.样本量计算的神秘性来了，因为估计参数是试验的目的，而实验前需要猜测，这是多么滑稽可笑，神秘的是研究者是如何在实验前估计参数的。
现状：大部分研究者选择估计治疗效果，而不是估计人群参数本身。
案例1：宫内避孕器使用后盆腔炎事件发生率
政府官方40%
临床医师12%
保守计划6%
一项真实性试验1.9%
分析：下降20倍，极大影响了样本量计算。
案例2：预防子宫切除术后发热的研究
研究者会对什么样的研究结果感兴趣？
10%下降到9%
20%下降到8%
30%下降到7%
40%下降到6%
50%下降到5%
分析：认可30%的减少是值得研究的。
我的疑问：
人群参数和治疗效果之间的关系
治疗效果和样本量之间的关系
2.书中提出观点”样本量的增加与疗效减小的平方成反比“
我的理解：疗效差异越大，越容易发现不一样；疗效差异越接近，越不容易发现差异，需要大量的数据支持。
观点：疗效的轻微改变造成试验规模的巨大改变。
案例论证：P167的例11.2
对照组10%，干预组6%，α=0.05，β=0.90，N1=N2=965人
对照组10%，干预组8%，α=0.05，β=0.90，N1=N2=4310人
对照组10%，干预组9%，α=0.05，β=0.90，N1=N2=18066人
观点：巨大的研究样本量和低的事件发生率使研究者感到无比挫败，这是源于缺乏对二分类终点试验的认识，是分子事件，而不是分母推动了试验的把握度。
案例论证：
我的疑问：160是怎么来的？
2021年6月1日星期一
临时插入模块：什么是分配隐藏？
就是将产生的随机序列采取隐藏措施，不让研究者知道下一个受试者分配。
注意与盲法的区别，盲法是指受试者、研究者、评估者不清楚受试者接受了何种治疗措施。
如何区分：一个是针对人员分配隐藏，一个是针对药物分配隐藏。
分配隐藏常见措施：信封隐藏。
盲法常见措施：安慰剂与药物外形设计一致。
2021年6月2日星期三
今天重点：依然是RCT的样本量的计算
有趣的是：巨大的样本量和低的事件发生率常常让研究者感到无比的挫败感；
这种挫败感是怎么发生的？
这是由于研究者缺乏对二分类终点试验的认知，这是一个分子事件而不是分母事件。
分析第一步：巨大的样本量和低的事件发生率是什么关系？
危险比为R，R=P1/P2,治疗效果a不变，P1=P2*(1-a),
推导出R=1-a，a不变，R不变，
RCT样本量计算公式：
当R不变时候，n与p2成反比。样本量与分子成反比，较低的事件发生率必然会导致巨大的样本量。
案例理解：α=0.05和power=0.9，治疗效果：下降40%。
情况1：对照组的事件发生率是10%，计算治疗组发生率是6%；
情况2：对照组的事件发生率是1%，计算出治疗组发生率是0.6%；
用PASS计算样本量，
采用模块：tests for two proportion[proportion]
情况1计算结果：估计保留为N1=N2=1000人
情况2计算结果：估计保留为N1=N2=10000人
疑问;分子事件是什么，这个案例的分子数值是多少？
情况1：对照组发生事件人数100，治疗组发生事件人数60；总160
情况2：对照组发生事件人数100，治疗组发生事件人数60；总160
留下的问题：什么是分子事件仍然未理解。
换一个角度理解，事件发生率很低的事件（罕见病）和很低的改善本身的研究价值也不大。
11.3 可纳入受试者有限的低把握度
故事：低把握度试验的来龙去脉
低把握度试验如何而来：当软件计算的样本量远高于实际情况中可招募的受试者人数的时候，会发生什么？我们来看看不同角色的反应。
研究者：采取反向操作措施，利用结果调低把握度；满足可纳入受试者人数。
方法学家：告诫研究者放弃这种低把握度研究。
统计学家：不支持。
伦理学家：不支持，认为缺乏伦理道德。
Chalmers:认为可接受。
作者：在满足三个条件下同意Chalmers的观点，
试验在方法学上必须严谨，如此可以消除偏倚。
作者必须正确报道他们的研究方法和结果，以避免误解。
（3）低把握度试验无论结果如何必须被报道，才能被meta分析采用。
我现在可以提好多好多个问题
试验在方法学上如何严谨？什么是方法学？为什么可以消除偏倚？如何消除偏倚？
作者不正确报道，会产生哪些误解？
哪些低把握试验结果可能不会被报道？为什么低把握度试验必须被报道？什么是meta分析？meta分析如何采用低把握度试验结果？
书中作者的条件二提出一个观点：证据缺失而不是缺失证据，如何理解？
昨天在讨论某公司的真实世界研究项目的时候沈老师也提出一个观点：数据缺失而不是缺失数据。
理解1：不谋而合的观点，咋一看，这两者很相似，但仔细理解却很大不一样；最大的不同在于“人在里面的重要性”，
“数据缺失”是指人做了一个去收集的动作，最后发现这个数据是缺失的不存在。
“缺失数据”是指发现这里缺失了部分数据，缺失的原因可能是没有考虑周到，导致人没有去做这个收集的动作，至于数据有无缺失，还需要人去做了收集的动作才能清楚。后者同理。
理解2：其次还可以从语法结构去理解，我最近在重学英语语法结构，从主谓宾的语法上来讲，“数据缺失”是指数据缺失某部分内容，“缺失数据”是指某个东西缺失了部分数据。“数据”两者中一个做的是主语，一个做的是宾语。
下集预告：三大条件如何支持作者观点，低把握度试验哪个方面被攻击？为何被攻击，且听下回分解。
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