表观遗传学

表观遗传学中的生物信息学

表观遗传学，即DNA序列之外的影响基因表达的可遗传因素，在细胞的复杂分子调控系统中扮演着十分重要的角色。基因组尺度上的DNA甲基化、组蛋白修饰和核小体结构数据已经开始涌现，为生物信息学或者计算表观遗传学研究提出了很多新的课题。我们目前的研究集中在发掘基因组学因素与表观遗传学因素之间可能的关系，作为最终理解由遗传学与表观遗传学因素共同参与的复杂系统的一个重要步骤。

一. 表观遗传学研究的核心是试图解答：
中心法则中从基因组 向 转录组传递遗传信息的调控方法。

现代遗传学的基础是认为基因的可控性表达实现了细胞的分化与增殖，进而成就了生物体的生长与发育。
而众所周知，基因组基因全部书写在的23组染色体上，且一个生物个体体内所有细胞的基因组基因几乎完全相同，那么问题来了：
相同的基因组如何造就不同的细胞类型？
在分子生物学水平上，基因的表达受到一类称为转录因子（transcription factor）的蛋白的调控。每一种类型的转录因子在每一种细胞中都有它特异的一群调控对象基因；转录因子与基因组DNA的结合会激活/抑制这一群基因的转录表达。而影响这结合与否的一类化学现象，就是甲基化（methylation）和乙酰化(acetylation)。
甲基化和乙酰化会发生在几个不同的区域：
（1）转录因子自己身上；
（2）协助包裹染色体（染色质）的组蛋白上；
（3）基因序列中用于让转录因子结合的区域，称为启动子（promoter）。
这些地点发生的甲基化或乙酰化修饰，会很大程度地影响每种基因的表达。而正是这些修饰地点的特异性，决定了不同细胞类型存在着相对不同的转录组，进而表现出相对不同的细胞功能。当然，既然是化学修饰，那么修饰的过程自然也会受到外界因素的影响。一些因素会激活/抑制细胞内特定的信号通路，从而可逆/不可逆地改变某些基因的甲基化和乙酰化修饰水平。其中一些变化如果写入到生殖细胞中，就有可能遗传给下一代。这些“外界因素”不但跟吃喝拉撒有关系，精神创伤、心理压力等也会存在影响。当然这些研究还处于比较暧昧的状态。以上是一点表观遗传学的基本科普。

二.
目前国内的研究方向还是主要集中在DNA甲基化、组蛋白修饰和长链非编码RNA方面，但是确切的临床应用应该是还没有，就上次肿瘤表观遗传会议来看，能够说明表观遗传可以应用于肿瘤及癌症，但是没有确切的表明。再者每一项临床应用方法都要经过几十年甚至更长时间的实验，这样看来表观遗传学依旧是一个新的学科。

二. ** DNA 甲基化，Histone Acetylation,mRNA甲基化**
Epigenetics前段时间比较火就是了，好像最近又被-omic类的方向抢了风头。Epigenetic这个东西刚开始主要涉及DNA 甲基化，Histone Acetylation，到最近好像还提出了mRNA甲基化等等，我接触的主要是环境暴露（空气等污染物）对DNA甲基化的影响。其中又有prenatal的和adulthood的暴露。其理论基础就是Epigentic影响基因表达进而引起发病或者加重/减轻risk。首先就我个人而言，我对这方面的研究是存在怀疑的。我并不怀疑环境暴露会引发epigenetics change，毕竟有动物实验在那里摆着。我怀疑的是真正的clinical implication和effect size。因为就流行病学领域来看，model中需要考虑多种变量的调整。尤其是epigenetics这种东西受环境，饮食等的影响，流行病学研究很难建立一个时间顺序并除掉无关因素。这种情况下做出来的结果往往令我很难信服。另外epigenetics影响基因表达，但下一步是基因表达对代谢产生影响，再下一步是代谢在身体应激后的影响。这一步步下来之后，epigenetics对疾病的真正影响有多大，是否大过传统的危险因素，我还是存疑的。其次，epigenetics的方法也确实是不断地在进步，比如测甲基化的技术从以前的27K到现在的450K，但我觉得这种epigenome-wide的研究还是受制于实验室的技术水平，样本的质量，以及检测仪器的质量等等；得出来的结果再进一步通过Pyrosequencing等方法验证。但就跟当初的Genetic研究一样，单一报告在现在很难发表，一般必须通过多个人群中的验证，以防止假阳性或者说过高的effect estimate。我个人看到的很多文献里，Pyrosequencing之后map的那些gene其实很多是以前就知道了的。这虽然验证了epigenetics影响这些基因的表达，但还有剩下的没有map的基因呢啊，它们到低怎么影响人体，目前还不全知道。也就是说虽然我们能测很多了，but so what？当初的GWAS到后来的NGS不也是如此吗？所以就算拿到了数据，到底有什么用，还有待研究。这在一方面倒说明这个领域还有很多需要做的。最后，回归到我的本专业上，我更关心effect size。就像我现在做的是空气污染对心血管和代谢的影响一样。就算是统计学显著的结果，又怎样？这个implication/interpretation在epigenetics领域是个大问题。做出来的epigenetics程度到底能说明什么问题，还有待未来的流行病学研究验证。

四.其实就是有一定持久效应的表达调控，持久到能够影响下一代细胞。

通常靠transcriptional factor对基因表达进行的调节和通过表观遗传进行的调节的最大差别是不是就在时间维度上？
我可不可以理解为TF的调节更动态，暂时，比如代谢或日常的对环境的反应主要靠TF的调节，表观遗传的调节更固定、持久，比如发育、分化主要靠表观的调节？

五.表观遗传学，就其命名可以看出是基于传统遗传学的。
传统遗传学强调DNA到RNA到蛋白，RNA水平有转录调控，蛋白水平有翻译调控，而DNA水平则有变异位点及表观遗传学。
虽然一般认为表观遗传学是随着时空、环境的不同而呈现动态变化，这也正是表观遗传学难以如同遗传学一般能够获得大规模的、可重复的、普遍的研究的原因。个人认为所有的调控机制应该是都是可以被“调控”的，即，什么环境、什么发育阶段、什么疾病特征，对应什么甲基化状态，是可以一一去profile的，而且这些信息也应该是被基因组所编码、所决定，就如同凋亡是“程序性死亡”，表观遗传修饰也可以是“程序性修饰”。

那就是说，决定细胞命运的遗传信息不单单只是核酸序列信息，还包括各种调控分子的本质信息。但是这个调控分子的本质又是什么呢？