香烟、厨房油烟和一些焚烧作业所产生的烟雾中含有大量的超细颗粒物,大小为15-75纳米。这些超细颗粒物通过呼吸进入呼吸道和肺部后,会沉积在细小的支气管和肺泡中,导致炎症的发生。尽管目前已确定长期吸入超细颗粒物会增加死亡率,但超细颗粒是否以及如何在肺癌的发生、发展和转移中发挥作用仍不清楚。
美国一个研究团队建立了肺癌小鼠模型,通过试验对这个问题进行了探索,并在顶级期刊《科学》上发表了他们的研究成果:长期吸入超细颗粒,会损伤肺巨噬细胞线粒体,改变细胞代谢模式,增加乳酸分泌,从而形成免疫抑制性微环境,最终在肺癌的发生和转移中起促进作用。
当超细颗粒进入肺部后,肺泡巨噬细胞是首批反应者之一。它们在控制肺部炎症和非小细胞肺癌对超细颗粒的反应中起关键作用。无论是否存在肿瘤,暴露在超细颗粒中以后,肺泡巨噬细胞的相对丰度都会增加。巨噬细胞中的慢性mTORC1信号和缺氧诱导因子1α通路被激活,促使巨噬细胞降低氧化磷酸化,增加糖酵解,以增加吞噬功能,并减少凋亡。
然而,糖酵解的直接后果是巨噬细胞产生出大量的乳酸。与此同时,巨噬细胞吞噬不溶性超细颗粒以后,最终裂解并释放出坏死细胞碎片,激活细胞凋亡相关斑点样蛋白,该蛋白含有CARD依赖性炎症小体,形成炎症环境。
乳酸的增加和炎症环境吸引了大量CD206和PD-L1修饰的免疫抑制性肺巨噬细胞的进入,造成了T细胞耗竭和Treg细胞增加,导致免疫抑制性微环境的形成,促进非小细胞肺癌的进展和侵袭性。
超细颗粒到达肺泡后,能够穿透线粒体膜的脂质双层,进入到巨噬细胞的线粒体中,破坏线粒体的稳态并诱导巨噬细胞的自噬反应。这也是形成免疫抑制性微环境的原因之一。
研究人员提取了暴露在超细颗粒中的肺癌小鼠的肺巨噬细胞,将其移植到未暴露在超细颗粒中的肺癌小鼠体内,结果显示,接受移植的小鼠肺癌的发生率和转移率都显著提高。这表明超细颗粒可通过肺巨噬细胞发挥促癌作用。
研究人员指出,未来还需要对被免疫抑制性微环境招募过来的巨噬细胞进行亚型上的分析,以进一步明确各亚型在促癌中的作用。另外,除了对巨噬细胞造成影响,超细颗粒对CD8 T细胞和NK细胞毒性的影响也需要深入的探索。
这项研究提醒我们,不但要警惕香烟的致癌作用,还有特别注意油烟的危害。进行炒、煎、炸等油烟较多的操作时,一定要打开抽油烟机,做好个人防护。
参考文献:
Chang C Y, You R, Armstrong D, et al. Chronic exposure to carbon black ultrafine particles reprograms macrophage metabolism and accelerates lung cancer[J]. Science Advances, 2022, 8(46): eabq0615.
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