文章概览

题目：Human glioblastoma arises from subventricular zone cells with low-level driver mutations
中文题目：人类胶质母细胞瘤起源于具有低水平驱动突变的脑室下区细胞
第一作者：Joo Ho Lee
通讯作者：Seok-Gu Kang, Jeong Ho Lee
日期：2018.8.9
被引次数：292
期刊：Nature
影响因子：42.778

摘要

鉴于体细胞突变的积累与胶质瘤发生有关，研究表明，具有自我更新和增殖能力的成人大脑脑室下区 (SVZ) 中的神经干细胞 (NSC) 可能是GBM 的起源^{3 , 4 , 5}。然而，缺乏来自人类 GBM 患者的直接遗传证据^{4 , 6, 7 , 8 , 9 , 10}.

在这里，我们描述了来自患者脑组织和基因组编辑的小鼠模型的直接分子遗传证据，这些模型显示 SVZ 中的AC-like NSC 是包含人类 GBM 驱动突变的起源细胞。

首先，我们对 28 名IDH野生型 GBM 或其他类型的脑肿瘤的患者的三种样本进行了深度测序，包括 (i) 远离肿瘤块的正常 SVZ 组织，(ii) 肿瘤组织，和 (iii) 正常皮质组织（或血液）。我们发现，在 56.3% 的 IDH野生型 GBM 患者中，远离肿瘤的正常 SVZ 组织包含低水平的 GBM 驱动突变（低至突变负荷的约 1%），而在其匹配的肿瘤中观察到高水平。而且，通过对患者脑组织的单细胞测序和激光显微切割分析以及对小鼠模型的基因组编辑，我们发现携带驱动突变的AC-like NSC 从 SVZ 迁移到远端脑高级别恶性胶质瘤的区域。总之，我们的结果表明人类 SVZ 组织中的 NSC 是包含 GBM 驱动突变的起源细胞。

结果

使用WES发现，肿瘤中心的恶性细胞携带的体细胞突变最多，然后是正常的SVZ细胞，最少的是正常脑和血液组织。而且在 SVZ 和肿瘤组织之间具有很多共享的体细胞突变。总之，IDH 野生型 GBM 患者在无肿瘤 SVZ 中包含低水平的驱动突变，并且在癌症发展过程中也获得了大多数体细胞突变作为肿瘤非特异性突变。
接下来研究者猜想GBM和SVZ中的细胞具有相同的突变可能有两种情况：携带驱动突变的细胞从 GBM 侵入到 SVZ，或从 SVZ 到 GBM。作者通过对肿瘤和无肿瘤SVZ的单细胞测序发现，
具有共享突变的SVZ细胞缺乏肿瘤的专有突变，说明远离肿瘤的无肿瘤 SVZ 组织中含有驱动突变的细胞克隆进化为 GBM。
作者还对SVZ中每一层（室管膜层、细胞间隙和星形细胞带）富集细胞中的TERT启动子进行了深度位点特异性扩增子测序。发现SVZ中主要是来自星形胶质细胞带层的 GFAP 阳性的AC-like NSC细胞具有TERT启动子突变的显着富集。
作者进一步通过基因组编辑生成了来自 SVZ 的 NSC中p53（也称为Trp53）、Pten和Egfr突变的小鼠模型，发现SVZ 神经干细胞中的体细胞驱动突变确实具有刺激恶性胶质瘤发展的能力的观点。
作者对小鼠脑组织的连续切片进行分析发现，少突胶质细胞前体细胞（OPCs）是有助于神经胶质瘤的形成的主要细胞类型。携带低水平驱动突变的 NSC 从 SVZ 迁移，并通过 OPC 谱系的异常生长导致远处大脑区域中高级别恶性胶质瘤的发展。