帕博利珠单抗是一种用于治疗癌症的药物。它通过阻断T细胞上的PD-1与癌细胞上的PD-L1的结合， 避免T细胞被抑制，恢复T细胞攻击癌细胞的能力。虽然对许多患者来说是一种有效的治疗方法，但它也会引起副作用，包括肝脏问题。了解身体如何处理药物，以及它如何与身体相互作用，对于找到平衡疗效和安全性的最佳剂量策略非常重要。
病例介绍
一名72岁的男性患者被诊断为晚期非小细胞肺癌，并接受了每三周一次的200毫克帕博利珠单抗的治疗。然而，在第一次治疗19天后，他出现了肝细胞和胆汁淤积毒性，表现为肝酶水平升高，各种转氨酶水平异常，可能是由帕博利珠单抗引起的副作用。
医生停止了该药物的治疗，开始使用泼尼松龙治疗肝脏问题。随着泼尼松龙的治疗，该患者的肝酶水平逐渐恢复正常。然而，在试图降低泼尼松龙剂量时，肝酶水平再次升高，表明问题确实是由帕博利珠单抗引起的。男子连续服用泼尼松龙超过14周，停服后肝功能仍未完全恢复正常。
在此期间，该男子进行了几次扫描以检查他的癌症进展情况。扫描显示癌症在某些区域已经稳定，例如右肺和肋骨，但在其它区域出现进展，例如髂骨和第四胸椎。在开始帕博利珠单抗治疗十个月后，该男子的右肺出现新病灶、广泛的腋窝和纵隔淋巴结肿大，以及骨骼转移的广泛进展。将近四个星期后，这名男子去世了，死因很可能是在睡觉时心脏病发作。
药物在体内停留多久？
医生注意到，这种毒性作用比可检测到的循环帕博利珠单抗存在的持续时间更长，这表明T细胞介导的免疫反应比帕博利珠单抗对PD-1受体的作用更持久。延迟免疫相关事件的发生支持了这一假设。之前已发表的病例报告表明，患者在最后一次帕博利珠单抗给药后长达12个月才出现危及生命的免疫不良反应，这对3周或6周的给药间隔提出了挑战 。
研究人员进行了实验室研究，测量了患者接受治疗后血液中帕博利珠单抗的水平。在不同时间里，研究人员收集了15份血液样本，包括第19、40、42、49、53、60、70、74、77、82、88、89、90、91 和123天。他们发现药物在患者体内停留时间不一，从给药后19天开始降低，90天后不再检测到。从第77天开始，药物的清除方式发生了明显变化，从线性转变为非线性。这是因为药物被不同的身体部位清除的方式不同。
在实验室进行的早期研究发现，达到 50% 的T细胞抑制所需的帕博利珠单抗水平为 0.535 μg/mL，在 0.961 μg/mL 时达到最大抑制。最近的研究表明，如果每3周给予 200 毫克的剂量，体重70公斤的患者将有 90% 的机会达到至少 99.31% 的目标成就。每 3 周 1 mg/kg 的剂量将导致 90% 的机会实现 96.8% 的目标实现。尽管较低剂量可能会略微降低疗效，但药物制造商指出，1mg/kg的剂量可能足以达到临床疗效。
但是，现实世界的研究通常显示出与临床试验数据不同的结果，因为现实世界的患者更复杂，健康问题更多。结果，与临床试验人群相比，现实世界人群中人体处理药物方式的变异性要高得多。
总的来说，这个病例报告提供了关于帕博利珠单抗如何被单个患者的身体处理的真实数据。虽然我们不能排除其它因素在患者如何处理药物方面发挥作用的可能性，但这份报告提供了一些有用的信息。我们需要收集更多真实世界的数据，充分了解帕博利珠单抗在真实世界患者中的作用，并找到可以平衡疗效和安全性的替代剂量策略。
参考文献:
De Vries F, Smit A A J, Wolbink G, et al. Case report: Pharmacokinetics of pembrolizumab in a patient with stage IV non–small cell lung cancer after a single 200 mg administration[J]. Frontiers in Oncology, 2022, 12.
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